阿爾茨海默病：確定了 75 種遺傳風險因素以更好地了解病理
如果我們想要提高對阿爾茨海默病的理解和治療，那么識別阿爾茨海默病的遺傳風險因素是至關重要的。
法國國家健康與醫學研究院4月4日消息
人類基因組分析的進展以及全基因組關聯研究現在正在導致該領域的重大進展。歐洲、美國和澳大利亞的研究人員已經確定了與阿爾茨海默病相關的 75 個基因組區域。其中 42 個區域是新發現的，這意味著它們以前從未與這種疾病有關聯。這些發現發表在《自然－遺傳學》（Nature Genetics）雜志上，帶來了有關生物學機制的新知識，并為治療和診斷開辟了新途徑。
研究于2022年4月4日發表在《Nature Genetics》（最新影響因子：38．330）雜志上
阿爾茨海默病是最常見的失智癥，法國約有 120 萬人受其影響。這種復雜的、多因素的疾病通常在 65 歲以后發生，有很強的遺傳成分。大多數病例被認為是由不同的遺傳易感性因素與環境因素相互作用造成的。
盡管我們對這種疾病的認識在不斷提高，但目前還無法治愈。現有的藥物主要用于減緩認知能力下降和減少某些行為障礙。為了更好地理解疾病的起源，研究的主要挑戰之一是通過識別起作用的病理生理過程來更好地表征其遺傳風險因素，從而提出新的治療靶點。
作為一項國際合作的一部分，來自法國國家健康與醫學研究院（Inserm）、里爾巴斯德研究所（Institute Pasteur De Lille）、里爾大學醫院（Lille University Hospita）和里爾大學（Université de Lille）的研究人員，在 Inserm 研究主任 Jean－Charles Lambert 的協調下，對迄今為止建立的最大的阿爾茨海默病患者群體進行了一項全基因組關聯研究（genome－wide association study，GWAS）。
法國國家健康與醫學研究院研究主任Jean－Charles Lambert 教授
受基因組分析進展的鼓舞，這些研究包括分析數萬或數十萬人的整個基因組，無論健康或患病，目的是確定與該疾病特定方面相關的遺傳風險因素。
通過這種方法，科學家們能夠識別出與阿爾茨海默病相關的 75 個基因組區域（位點），其中 42 個區域以前從未與這種疾病有關。Lambert 解釋說：“在這一重大發現之后，我們對這些區域進行了描述，以便賦予它們與我們的臨床和生物學知識相關的意義，從而更好地理解細胞機制和發揮作用的病理過程。”
突出病理現象
在阿爾茨海默病中，已經有兩種大腦病理現象被證實：即 β－淀粉樣肽的積累和聚集在神經元中的過度磷酸化的 Tau 蛋白。
在這里，科學家們證實了這些病理過程的重要性。他們對不同基因組區域的分析證實，其中一些區域與淀粉樣肽的產生和 Tau 蛋白的功能有關。
此外，這些分析還揭示了先天免疫功能障礙和小膠質細胞（存在于中樞神經系統的免疫細胞，通過清除有毒物質發揮“垃圾收集器”的作用）在阿爾茨海默病中起作用。
最后，本研究首次表明腫瘤壞死因子α （TNF－α）依賴的信號通路參與了疾病。
這些發現證實并增加了我們對疾病病理過程的認識，并為治療研究開辟了新的途徑。例如，他們證實了以下的效用：針對淀粉樣蛋白前體的治療的臨床試驗的進行，幾年前開始的小膠質細胞研究的繼續，以及靶向 TNF－α 信號通路。
風險評分
根據他們的發現，研究人員還設計了一個遺傳風險評分，以便更好地評估哪些認知障礙患者會在其臨床表現后的三年內繼續發展為阿爾茨海默病。“雖然這個工具目前根本不打算用于臨床實踐，但在建立治療試驗以便根據參與者的風險對參與者進行分類并改進對正在測試的藥物的評估時，它可能非常有用，” Lambert 解釋道。
為了驗證和擴展他們的發現，該團隊現在希望在更廣泛的群體中繼續研究。除了對阿爾茨海默病遺傳因素的詳盡描述之外，該團隊還在開發多種細胞和分子生物學方法，以確定它們在其發展中的作用。
此外，由于基因研究主要是在高加索人群體中進行的，未來的考慮之一是在其他群體中進行同樣類型的研究，以確定不同群體的風險因素是否相同，這將加強它們在病理生理過程中的重要性。
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