大腦免疫細胞或可治療阿爾茨海默病
根據威爾康奈爾醫學院的科學家的一項新研究,與阿爾茨海默病有關的基因突變改變了該疾病患者的某些免疫細胞中的信號通路。該團隊還發現,通過一種目前正在癌癥臨床試驗中測試的藥物阻斷這一途徑,可以在臨床前模型中防止許多疾病的特征。研究結果可能會導致新的策略來阻止阿爾茨海默病的發展或減緩其進展。
威爾康奈爾醫學院11月30日消息
這項研究發表在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)雜志上,重點研究了中樞神經系統的免疫細胞小膠質細胞,當大腦出現問題時,小膠質細胞是最先做出反應的。研究已經確定了許多與阿爾茨海默病相關的基因變異,它們在小膠質細胞中高度表達,提供了令人信服的證據,這些細胞中的改變可能在疾病的發生和發展中發揮作用。
研究于2021年12月1日發表在《Science Translational Medicine》(最新影響因子:17．956)雜志上
“小膠質細胞在健康條件下是大腦的守護者,但在疾病條件下可能會變得有害。我們的目標是確定它們如何變得有毒性并有助于阿爾茨海默病的發病機制,以及我們是否可以確定免疫調節劑,在不降低其正常保護功能的情況下逆轉毒性。”資深作者 Li Gan 博士說,她是 Helen 和 Robert Appel 阿爾茨海默病研究所的主任,以及威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medicine)費爾家庭腦和心理研究所 Burton P． 和 Judith B． Resnick 神經退行性疾病杰出教授。
Li Gan 博士
阿爾茨海默病是衰老過程中最普遍的神經退行性疾病,全世界約有 4,600 萬人受到影響。理論指出了一些潛在的原因,包括與年齡相關的大腦變化,以及遺傳、環境和生活方式等因素。這導致大腦中有毒蛋白質的積累,根據最近的證據,加上免疫系統發生的變化導致神經元及其連接的喪失。
為了研究大腦的免疫細胞是如何導致阿爾茨海默病的,Gan 博士和她的同事首先建立了阿爾茨海默病患者大腦中單個小膠質細胞的分子指紋圖譜,這些患者攜帶的 TREM2 基因突變顯著增加了個體罹患阿爾茨海默病的風險。TREM2 是一種主要由腦內小膠質細胞表達的受體,除了其他功能外,它還通過一種名為AKT的酶發出信號,調節炎癥和代謝。
阿爾茨海默病小鼠模型小膠質細胞反應的單細胞RNA-seq分析使用實驗藥物MK2206消除了與疾病相關的小膠質細胞亞群(粉紅色),并防止突觸丟失(圖中未示)。每個點表示一個小膠質細胞,不同的顏色表示不同的小膠質細胞狀態
該團隊隨后通過結合兩個品系建立了一個小鼠模型,一個品系攜帶與AD相關的 TREM2 基因突變,另一個品系表現出 tau 聚集,這是阿爾茨海默病大腦的主要病理標志物之一。突變的患者和小鼠都表現出與記憶有關的缺陷,他們的小膠質細胞表達出高水平的炎癥分子,并表現出過度活躍的 AKT 信號傳導途徑。在小鼠中,用一種名為 MK-2206 的藥物抑制 AKT ,可以逆轉小膠質細胞的炎癥特性,并保護其免受突觸毒性(一種對大腦神經元的損害,是阿爾茨海默病的一個標志)。
重要的是,由于 AKT 信號傳導也有助于許多類型癌癥的發病機制, MK-2206 目前正在多個癌癥臨床試驗中接受評估。因此,該藥物的安全性已經在調查之中。
“我們發現了一種已經在癌癥患者身上測試過的小分子化合物,它很容易進入大腦,強烈地調節大腦的免疫反應,并在阿爾茨海默病的動物模型中防止突觸丟失,” Gan 博士說,“我們的發現為進一步研究這種化合物作為阿爾茨海默病的潛在療法提供了支持。”
參考文獻
Source:Weill Cornell Medicine
Targeting the brain’s immune cells may help prevent or treat Alzheimer’s disease
Reference:
Faten A． Sayed et al, ADlinked R47H- TREM2 mutation induces diseaseenhancing microglial states via AKT hyperactivation, Science Translational Medicine (2021)．
DOI: 10．1126/scitranslmed．abe3947
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