為何有些人會經歷早發性神經退行性疾病
一項突破性基因發現為揭示為什么有些人會經歷早發性神經退行性疾病提供了新線索。
西安大略大學11月29日消息
這項研究由加拿大西安大略大學(University of Western Ontario,UWO)舒立克醫學與牙科學院(Schulich School of Medicine & Dentistry)O 'Donoghue 實驗室領導,該研究關注基因產物轉化為蛋白質過程中出現的錯誤上,這讓研究人員更好地了解影響疾病的遺傳因素。研究[1]于近日發表在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)雜志上。
研究于2021年11月18日發表在《Nucleic Acids Research》(最新影響因子:16．971)雜志上
加拿大化學生物學研究主席 Patrick O 'Donoghue 和他的團隊檢測了轉運核糖核酸 (tRNA) 的突變,tRNA 是閱讀遺傳藍圖所必需的分子,而遺傳藍圖是構成人體關鍵蛋白質的基石。
Patrick O 'Donoghue 博士
該實驗室在此前的一項研究[2]中發現,人類出生時的平均基因構成中有 60-80 個 tRNA 突變,這是該研究領域的一個重大飛躍。此前,世界各地的科學家認為,人類中只存在 1-2 個 tRNA 突變。
此前的研究于2019年11月1日發表在《Genetics》(最新影響因子:4．562)雜志上
當 tRNA 中出現突變或變異時,藍圖會被誤讀,從而引發細胞中蛋白質生產的錯誤。這些錯誤或誤譯表明與疾病有關。
負責該項目的大部分實驗工作的博士生 Jeremy Lant 解釋說:“如果我們能夠理解疾病背后的分子機制,我們就為找到減輕損傷或預防疾病的治療方法鋪平了道路。我們的最終目標是為真實的人產生臨床影響。”
這項研究有可能揭示帕金森病和肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)等多種神經退行性疾病的遺傳原因,并更好地確定影響發病年齡和亨廷頓病等疾病嚴重程度的因素。
這些發現也可以為其他威脅生命的疾病如癌癥的病因提供啟示。
“我們才剛剛開始破譯誤譯的 tRNA 是如何導致人類疾病的,”該項目的聯合研究員、亨廷頓病模型專家 Martin Duennwald 說,“未來,我們需要開發新的研究工具,以解開疾病中 tRNA 突變對蛋白質聚集的機制。”
tRNA
為了發現幾十個以前不為人知的 tRNA 變異,O 'Donoghue 實驗室之前與其他西方研究小組合作,對 80 個個體基因組中的所有 610 個 tRNA 進行了基因測序。
在這項新研究中,研究小組專注于特定的 tRNA 突變,研究這些變異如何影響亨廷頓舞蹈病的進展。亨廷頓舞蹈病是一種神經退行性疾病,其特征是大腦中的神經細胞崩潰。它會導致行動困難、語言障礙和精神障礙。
雖然亨廷頓舞蹈病有可識別的遺傳原因,但沒有已知的早期發病或疾病嚴重程度的預測因子。
在健康的身體里,細胞在制造蛋白質和分解蛋白質之間保持著有效的平衡。但當受亨廷頓舞蹈病影響的細胞具有 O 'Donoghue 團隊正在研究的特定 tRNA 變異時,這些細胞清除不需要的蛋白質的速度會變慢。
這種滯后時間會導致大量無法分解的致病蛋白質的形成。
對于有亨廷頓舞蹈病基因風險的個體,tRNA 變異可能改變發病年齡或預示更嚴重的疾病。
這種特殊的變異在大約2%的普通人群中發現,可能影響全球超過1億人。
在1．8%的人群中發現的一種人類 tRNASer 變體指導絲氨酸的錯誤結合,并抑制蛋白質的合成。在亨廷頓病的模型中,錯誤翻譯的細胞具有抗藥性,并且在聚谷氨酸聚合體的清除方面有缺陷
該團隊還發現,具有特定 tRNA 變異的細胞對綜合應激反應抑制劑(ISRIB)具有抗性,ISRIB[3]是一種可能將神經退行性疾病的有害影響降到最低的化合物——這一發現對患者的治療方案具有指導意義。
O 'Donoghue 實驗室的重大發現可以應用到無數其他科學和醫學領域,有可能對神經退行性變領域的病人護理產生巨大影響。
“這一知識將允許臨床醫生為 tRNA 變異和神經退行性疾病患者尋求精確的治療方案,” O’donoghue 說。
參考文獻
Source:University of Western Ontario
Researchers get down to the molecules of disease occurrence
References:
[1]．Jeremy T Lant, Rashmi Kiri, Martin L Duennwald, Patrick O’Donoghue, Formation and persistence of polyglutamine aggregates in mistranslating cells, Nucleic Acids Research, Volume 49, Issue 20, 18 November 2021, Pages 11883–11899, https://doi．org/10．1093/nar/gkab898
[2]． Matthew D Berg, Yanrui Zhu, Julie Genereaux, Bianca Y Ruiz, Ricard A Rodriguez-Mias, Tyler Allan, Alexander Bahcheli, Judit Villén, Christopher J Brandl, Modulating Mistranslation Potential of tRNASer in Saccharomyces cerevisiae, Genetics, Volume 213, Issue 3, 1 November 2019, Pages 849–863, https://doi．org/10．1534/genetics．119．302525
[3]． Krukowski K, Nolan A, Frias ES, Boone M, Ureta G, Grue K, Paladini MS, Elizarraras E, Delgado L, Bernales S, Walter P, Rosi S． Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice． Elife． 2020 Dec 1;9:e62048． doi: 10．7554/eLife．62048． Epub ahead of print． PMID: 33258451．
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