阿爾茨海默病危險基因改變的神經保護機制
大腦對阿爾茨海默病有一種天然的保護機制，貝勒醫學院、德克薩斯兒童醫院和合作機構的研究人員發現，與患病風險相關的基因變異擾亂了這種保護機制，從而導致神經退化。
貝勒醫學院12月27日消息
研究人員還在一個果蠅模型上顯示，一種名為ABCA1激動劑的化學物質可以恢復大腦保護機制的某些改變。
該團隊揭示了支持活性氧（ROS）的證據，活性氧是細胞代謝的自然副產品，與炎癥和其他過程有關，是導致神經保護機制破壞的關鍵因素。此外，研究人員還發現，在動物模型中，ROS和β－淀粉樣蛋白（阿爾茨海默病患者大腦中發現的斑塊的主要成分）一起加速了疾病的發展。
總之，這些發現為阿爾茨海默病的發展提供了新的機制，支持了在遺傳和其他細胞水平上的多種改變結合起來誘發這種疾病的觀點。這項研究［1］發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。
研究于2021年12月28日發表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影響因子：11．205）雜志上
“Lucy Liu 博士及其同事在 Hugo Bellen 博士實驗室進行的先前的研究［2］表明，兩種腦細胞類型，神經元和神經膠質細胞，共同防止神經變性，”第一作者， Bellen 實驗室博士后助理 Matthew Moulton 博士說，“在目前的研究中，我們用果蠅和哺乳動物模型來研究已知的阿爾茨海默病遺傳風險因素是否與擾亂保護機制有關，并深入研究這是如何發生的。”
當神經元面臨高水平的 ROS 時，神經保護機制就會發揮作用，這會刺激神經元產生豐富的脂質。ROS 水平隨著衰老、不同形式的壓力或由于遺傳因素而增加。ROS 和脂質的結合會產生過氧化脂質，從而破壞細胞健康。神經元試圖通過分泌這些脂質來避免損傷，而載脂蛋白（運輸脂質的蛋白質）將它們運送到神經膠質細胞。神經膠質將脂質儲存在脂滴中，將它們與環境隔離，從而防止它們損傷神經元。
在之前的研究中，研究人員將神經保護機制與阿爾茨海默病最強的遺傳風險因素載脂蛋白 APOE4 聯系起來。“我們發現 APOE4 實際上無法將脂質轉移到神經膠質細胞，而其他兩種形式的 APOE，APOE2 和 APOE3，可以有效地進行轉移，”貝勒醫學院分子和人類遺傳學特聘教授 Bellen 說，“使用 APOE4，神經膠質中的脂滴積聚顯著減少，保護機制瓦解。APOE4 功能的這種根本差異可能使個體更容易受到 ROS 的破壞性影響，隨著年齡的增長，這種影響會升高。”
先前的研究發表在《Cell Metabolism》（最新影響因子：27．287）雜志上
“在目前的工作中，我們想確定對脂滴形成至關重要的基因，特別是從神經元輸出脂質和向神經膠質細胞輸入脂質所需的基因，” Moulton 說，“我們研究了在神經元中與 APOE 相互作用以排出脂質的基因，以及在神經膠質細胞中與脂質相互作用的基因。我們對此感興趣的一個原因來自人類研究，該研究表明基因參與脂質的輸入和輸出與阿爾茨海默病和其他相關疾病有關。”
該團隊研究了這些阿爾茨海默病風險基因在果蠅模型中的作用，一次一個基因。該模型使他們能夠在存在或不存在 ROS 的情況下可視化敲除神經元或神經膠質中特定基因對脂滴形成以及神經變性的影響。
“在所有存在 ROS 并且我們看到液滴丟失的情況下，我們也看到了神經變性，再次支持膠質細胞液滴形成的擾動會導致神經元損傷，” Moulton 說。
通過這種方法，該團隊證明了全基因組測序研究與阿爾茨海默病風險相關的幾個基因干擾了神經保護性脂滴的形成，提供了一種可以解釋與這些基因相關的風險的機制。
此外，使用果蠅模型，Moulton 和他的同事們測試了 ABCA1 激動劑是否可以使 APOE4 介導果蠅模型中膠質細胞中脂滴的形成，該激動劑之前已被證明可以恢復 APOE4 轉移脂質的能力。“ABCA1 激動劑在 APOE4 果蠅模型中恢復了神經膠質脂滴的形成，突出了預防 ROS 誘導的神經毒性的潛在治療途徑，”德克薩斯兒童醫院 Jan and Dan Duncan 神經學研究所神經遺傳學主席 Bellen 說。
研究人員還研究了 ROS 是否會加劇 β－淀粉樣蛋白對疾病的影響。“我們觀察到 ROS 和 β－淀粉樣蛋白一起增加了果蠅的神經元死亡，并在小鼠模型中導致更大和更多富含 β－淀粉樣蛋白的斑塊，這表明，確實，ROS 和 β－淀粉樣蛋白可以相互作用并可能影響疾病發展，” Moulton 說。
“隨著年齡的增長，大腦中的 ROS 會增加。如果此外還有干擾液滴通路的突變，那么神經元就會對脂滴的積累變得敏感，這可能為神經退行性疾病鋪平道路，” Bellen 說，“我們的研究結果支持進一步研究降低大腦中 ROS 水平的可行方法，作為一種策略，以最大限度地減少 ROS 對神經變性的關鍵影響。”
2022年1月1日－1月3日休息，1月4日復更，提前祝大家新年快樂、
身體健康！
參考文獻
Source：Baylor College of Medicine
Neuroprotective Mechanism Altered by Alzheimer’s Disease Risk Genes
References：
［1］．Neuronal ROS－induced glial lipid droplet formation is altered by loss of Alzheimer’s disease–associated genes
Matthew J． Moulton， Scott Barish， Isha Ralhan， Jinlan Chang， Lindsey D． Goodman， Jake G． Harland， Paul C． Marcogliese， Jan O． Johansson， Maria S． Ioannou， Hugo J． Bellen
Proceedings of the National Academy of Sciences Dec 2021， 118 （52） e2112095118； DOI： 10．1073／pnas．2112095118
［2］． Liu L， MacKenzie KR， Putluri N， Maleti?－Savati? M， Bellen HJ． The Glia－Neuron Lactate Shuttle and Elevated ROS Promote Lipid Synthesis in Neurons and Lipid Droplet Accumulation in Glia via APOE／D． Cell Metab． 2017 Nov 7；26（5）：719－737．e6． doi： 10．1016／j．cmet．2017．08．024． Epub 2017 Sep 28． PMID： 28965825； PMCID： PMC5677551．
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