腫瘤精準治療的挑戰與未來
前言
基因組和蛋白組學的技術突破不斷驅動腫瘤生物學向前發展,癌癥的前瞻性分子特征使醫生能夠實時確定每個患者腫瘤的基因組變化,并能夠根據這些詳細的數據選擇個性化的治療方案。雖然目前只有少數患者受益于精準靶向治療,但隨著該領域的進展,這一群體將繼續增長。
精準腫瘤學的范圍正在迅速擴大,以解決以前無法克服的靶標和罕見的基因組驅動因素,同時,以前未被認識到的生物和治療的復雜性也正在出現。如何進一步擴大基因組驅動腫瘤學的益處,包括提出改進藥物設計的策略,更細致的患者選擇,以及設計下一代基因組驅動的臨床試驗,將有助于加速我們對腫瘤生物學的理解,并持續改善患者預后。
靶向治療領域現狀
第一個靶向治療有些人認為可以追溯到20世紀40年代甲狀腺癌的131I治療方法。而現在具代表性的包括Tamoxifen,一種選擇性雌激素受體(ER)調節劑,用于防止ER陽性乳腺癌復發(FDA于1977年批準);格列衛,一種用于治療慢性粒細胞白血病的ABL激酶抑制劑(FDA于2001年批準);以及單克隆抗體,如 rituximab和trastuzumab分別批準用于淋巴瘤(1997年)和乳腺癌(1998年),由于抗體通常不能穿透細胞膜與細胞內靶點結合,所以被用來靶向癌細胞的細胞外受體。
如上表所示,癌癥藥物已經成功地開發了幾類靶點。總的來說,在藥物研發中,G蛋白偶聯受體是最常用的靶點,其次是激酶;然而,對于癌癥,蛋白激酶是迄今為止小分子藥物開發中最高產的靶點。人類基因組編碼約500種蛋白激酶,包括兩大家族的酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。
截至2019年年中,FDA已經批準48種蛋白激酶抑制劑用于臨床,其中大多數針對受體酪氨酸激酶;43種被批準用于癌癥治療,還有更多的正在進行臨床前和臨床試驗。未來激酶抑制劑開發的一個重點是,進一步探索潛在靶點,并繼續開發針對多重靶點的抑制劑,即單個抑制劑可以針對一個優選的激酶集合。
免疫治療領域現狀
個性化醫學的發展伴隨腫瘤免疫療法的發展,基因組學的創新促進了新的免疫靶點的發現,并推動了免疫治療臨床試驗設計的合理方法。自2011年批準抗CTLA-4抗體(ipilimumab)治療晚期黑色素瘤以來,針對免疫檢查點的個性化治療推動了許多癌癥治療模式的轉變,僅抗PD-1抗體就在2018年獲得了9項FDA新的批準。
對癌癥基因組進行測序是精準醫學中的一個強有力的工具,多平臺技術的使用可以識別更多潛在靶點,從而提高匹配有效藥物的概率。例如,Pembrolizumab(抗PD-1)被批準用于微衛星高不穩定性和失配修復缺陷的癌癥,使其成為第一種基于生物標記物預測的治療實體腫瘤的藥物,而不考慮腫瘤類型。
嵌合抗原受體(CAR)工程化T細胞是個性化醫學的又一重要突破。使用CAR-T細胞的臨床試驗在白血病和淋巴瘤中產生了很高的反應率,FDA批準了CAR-T細胞治療復發性/難治性兒童和青年急性淋巴細胞白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤。隨著越來越多的實體腫瘤臨床試驗正在進行中,對CAR-T細胞治療在實體腫瘤中的應用的興趣也在不斷增強。
CAR也被應用于自然殺傷(NK)細胞。CAR‐NK細胞在臨床中顯示出顯著的抗腫瘤活性,與CAR-T細胞相比可能具有更高的安全性。由于同種異體CAR-NK細胞輸注耐受性良好,CAR-NK細胞可以現成使用。此外,由于循環中的CAR-NK細胞壽命短,毒性有限,它們不太可能引起細胞因子釋放綜合征。由于CAR-NK細胞通過CAR依賴和CAR非依賴機制殺死腫瘤細胞,CAR-NK細胞在消除異質性腫瘤方面也可能取得更大的成功。產生足夠數量的NK細胞和缺乏有效的基因轉移方法仍然是NK細胞免疫治療的障礙。
各種組學技術也被用于發現腫瘤相關抗原(TAA),有證據表明,針對一類特殊的TAA,稱為腫瘤新抗原(TNA)的免疫治療將帶來更大的臨床效果。與TAAs不同,TAAs可以由一些健康組織在發育過程中表達,而TNAs是腫瘤特異性基因改變的結果。當然,突變負荷和新抗原的數量在不同的癌癥之間有所不同,在皮膚癌、肺癌和結腸癌中發現的體細胞突變頻率最高。
雖然目前還沒有明確的生物標志物來預測患者對免疫療法的反應,但是高腫瘤突變負擔、新抗原、DNA損傷修復和錯配修復途徑的突變都被認為是預測性生物標記物,因為隨著體細胞突變數量的增加,潛在的生物標記物也會增加作為回應。腫瘤內的異質性和HLA基因的遺傳變異參與了腫瘤新抗原向T細胞的呈遞,也被證明會影響免疫治療的反應。展望未來,利用特異性生物標志物將個體化肽疫苗的某些變異與免疫刺激劑(包括佐劑、免疫檢查點抑制劑和化療)相結合,將為利用個性化藥物靶向抗腫瘤免疫反應帶來巨大希望。
差距與挑戰
盡管在病人管理方面取得了重大進展,但精準醫學仍然面臨著巨大的挑戰,因為目前只有有限的一系列藥物被批準用于治療與特定基因突變相關的癌癥。許多突變與多種癌癥的臨床相關性尚不清楚。
與所有癌癥相關的研究最多的靶點之一是Ras癌蛋白,在大約三分之一的癌癥中可以發現RAS的激活突變,因此RAS抑制劑在許多治療方案中具有廣泛的用途。Ras在關鍵信號轉導途徑中起著二元開關的作用,結合GTP進行酶水解和信號傳遞。然而由于RAS是一種無特征、近乎球形的結構,無明顯的結合位點,很難合成一種能靶向結合并抑制其活性的化合物,長期以來幾乎無法攻克,成為腫瘤藥研發領域“不可成藥”靶標的代名詞。然而最近的sotorasib(AMG 510)的獲批帶來了希望。
第二類被認為是不可成藥的治療靶點是轉錄因子,它可能代表了目前已確認的癌基因庫的近20%,并且在兒童癌癥中特別重要。由于蛋白質和核酸之間較大的相互作用表面,轉錄因子很難直接通過小分子靶向。最近,通過選擇性降解或表觀遺傳下調來抑制轉錄因子的方法,給我們帶來了一些令人興奮的結果。
個性化免疫治療的研究挑戰特別包括識別強腫瘤抗原和新抗原,增強T細胞在腫瘤中的浸潤,對主要組織相容性表達的變化作出反應,以及對抗T細胞免疫抑制。也許最直接的挑戰是找到更可靠的臨床生物標志物來預測免疫治療的反應和指導治療決定。
腫瘤內的癌細胞高度異質性,這對在癌癥治療后實現持久反應提出了挑戰。對于免疫治療來說,持久性和獲得性耐藥仍然是相對未知的領域,反映腫瘤內突變整體的抗原呈遞仍然是難以捉摸的。
了解如何最好地將靶向藥物與化療、放療、手術和免疫治療相結合,有望幫助克服耐藥性問題,并產生更持久的反應。為了充分驗證聯合治療的安全性和有效性,需要相當的臨床試驗。然而不幸的是,只有小于2%的成人癌癥患者參加了激活的臨床試驗。此外,對藥物臨床試驗的分析表明,失敗的主要原因通常是對預期目標或目標人群缺乏足夠的療效。最近對第3階段臨床試驗的分析表明,57%的失敗是因為療效不足,而只有17%的失敗是因為毒性。
目前,人工智能正在改變游戲規則,這項技術有可能可靠地預測哪些患者將對哪種治療做出反應以及持續多久。人工智能的使用對于理解精準醫學的最佳應用是至關重要的。大數據共享是實現癌癥早期診斷和準確決策的關鍵,是實現癌癥精確醫學的關鍵步驟。生物信息學和大數據集的使用將繼續產生對藥物療效和基因組學交叉點的洞察,并將推動有效治療的優化。
優化藥物開發
目前,基于精準腫瘤學的新一代療法有助于闡明最佳分子靶向藥物的許多關鍵特性。其中最重要的因素包括治療指數、靶向選擇性和耐藥性。
治療指數
一個良好的治療窗口以允許最佳劑量,是治療成功的關鍵。治療指數是藥物選擇性、靶點特征和脫靶毒性綜合考量的結果。
例如,EGFR抑制劑的治療窗口因靶向激活突變與野生型EGFR的選擇性不同而有所不同。許多對一代和第二代EGFR抑制劑(如erlotinib、gefitinib和afatinib)反應良好的患者,都有L858R突變和外顯子19缺失,這些缺失增加了受體二聚并降低ATP結合,與野生型EGFR相比,抑制劑的親和力增強。
相比之下,這些藥物在EGFR外顯子20插入中具有較差的治療指數,因為對外顯子20突變體的抑制作用不如對野生型EGFR的抑制,限制了這類藥物的耐受性。
靶標選擇性
針對靶標的選擇性可以降低脫靶毒性,并允許更有效的藥物活性,從而提高療效。
例如,在約2%的肺腺癌和高達20%的甲狀腺乳頭狀癌中發現活化RET改變,而多重激酶抑制劑(MKI)會有一定程度的RET抑制,如lenvatinib、vandetanib、cabozatinib和ponatinib,在RET突變的腫瘤中表現出有限的臨床活性。然而,所有這些藥物都表現出更強的非靶向抑制作用,典型的是VEGFR(KDR),這決定了它們的劑量限制毒性,從而無法達到最大的RET阻斷。
相反,選擇性RET抑制劑,包括selpercatinib(LOXO-292)和pralsetinib(BLU-667),已經被開發出來,允許有效和持續的靶向抑制,與MKIs相比,已證明具有顯著的療效和良好的安全性。
所以,對單個癌癥的基因組驅動因素的進一步了解,加上結構生物學的進展,使得能夠開發出合理的、適合于特定目的的藥物,這種選擇性抑制劑的產生對于優化耐受性和最大化治療效果至關重要。
耐藥性
在設計藥物時,應考慮原發性和獲得性耐藥的潛在機制。考慮因素包括由藥物滲透性引起的耐藥性以及繼發于分子改變的耐藥性。
對于腦轉移常見的癌癥,包括NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤,確保針對這些癌癥關鍵基因組改變的藥物具有足夠的中樞神經系統(CNS)滲透性已成為一個關鍵設計參數。雖然第一代ALK抑制劑crizotinib可實現高初始全身疾病控制率,但腦部滲透性差導致多達60%的患者在接受治療時出現CNS進展。對新一代ALK抑制劑的前瞻性評估表明,大腦內的疾病控制顯著改善,最終有助于提高無進展生存率和總生存率。
除了由藥物滲透性決定的耐藥性外,藥物開發越來越多地考慮到靶向獲得性耐藥性的預測機制。例如,連續幾代的ALK抑制劑被專門設計針對突變來維持結合效力。
藥物開發的新領域
異構體和突變選擇性抑制劑
認識到更多的選擇性治療往往具有更好的療效和耐受性,一些策略被用來更具體和直接地抑制致癌驅動因素,包括開發異構體和突變選擇性抑制劑。
例如,PI3K途徑是癌癥中最常見的突變途徑之一,但早期用pan-PI3K抑制劑僅顯示出有限的療效。相比之下,亞型選擇性PI3K抑制劑相對于pan-PI3K和雙PI3K/mTOR抑制劑顯示出更好的療效。此外,異構體特異性抑制劑可將歸因于“脫靶”異構體的毒性降至最低。
近年來,藥物的選擇性已經超越了異構體的選擇性,向單個突變等位基因發展。這種選擇性允許抑制突變的致癌蛋白,同時保留野生型蛋白。
KRAS是癌癥中最常見的突變癌基因之一,但盡管它被認為是一個關鍵的致癌驅動因素,但一直以來它被認為是不可成藥的,部分原因是缺乏可靶向的結合位點。然而,最新的設計允許與KRAS G12C的突變半胱氨酸發生反應,形成不可逆的結合并將蛋白質鎖定在其非活性結合狀態。在缺乏這種突變半胱氨酸的情況下,這些共價抑制劑不會與野生型KRAS發生反應,從而保護正常組織。KRAS G12C抑制劑I期試驗的早期結果證明了這種靶向突變的有效性和安全性。
抗體偶聯藥物(ADC)
另一種提高治療指數的方法是使用抗體偶聯藥物。通過將細胞毒性有效載荷直接連接到靶向抗體,ADC被設計為可擴展傳統細胞毒性藥物的治療窗口。
目前,已有多個此類藥物開始在臨床上得到應用。例如,ADC藥物trastuzumab deruxtecan(DS8201)是由與細胞毒性拓撲異構酶I抑制劑deruxtecan偶聯到抗HER2抗體曲妥珠單抗組成。這種藥物在HER2驅動的癌癥中表現出前所未有的活性,包括HER2+的乳腺癌和胃癌,以及在HER2低表達的乳腺癌中也具有很好的活性,而在這類病人, HER2靶向治療在很大程度上往往是無效的。確定適合ADC開發的腫瘤特異性靶點并優化這些工程藥物的安全性將是其進一步開發和利用的關鍵。
變構抑制劑
傳統上,大多數小分子抑制劑都以ATP結合位點為靶點。最近,基于結構的藥物設計、具有動態模擬的計算化學以及高通量藥物篩選方法的進展共同促成了非ATP競爭性抑制劑的開發,這些抑制劑結合了新的變構位點。
這些變構抑制劑可克服由已驗證靶點活性位點突變介導的靶點耐藥,并可抑制先前不可成藥的蛋白。例如,靶向BCR-ABL融合陽性的變構抑制劑asciminib(ABL001)已經進入臨床,并在已使用多種ATP競爭性抑制劑治療的頑固性耐藥AML患者中證明了藥效。另一個正在積極探索的方法是將選擇性ATP競爭性抑制劑和變構抑制劑聯合應用,這可能共同延緩甚至完全阻止獲得性耐藥性的發展。
變構抑制劑也可以使治療針對以前無法靶向的目標。例如,磷酸酶SHP2與SOS1一起在促成核苷酸交換方面發揮重要作用,使RAS在其非活性GDP結合態和激活GTP結合態之間循環。磷酸酶以前被認為是不具吸引力的藥物靶點,但變構抑制劑可以改變SHP2的構象并消除其活性,這在臨床前動物模型中已證明了藥效,目前,一些臨床試驗正在進行中。
蛋白水解靶向嵌合體(PROTACS)
另一種新出現的靶向關鍵癌癥驅動因子的方法是PROTACS,這種方法通常使用雙功能分子,使目標蛋白接近泛素連接酶,最終導致目標蛋白降解。
這項技術在癌癥治療中的應用還處于起步階段,與關鍵癌基因的變構抑制劑一樣,這種技術可能會克服由已驗證靶點活性位點突變介導的靶點耐藥,并可抑制先前不可成藥的蛋白。許多癌癥的關鍵驅動因素,包括轉錄因子,都不能被目前可用的治療方法靶向,要么是因為它們不在細胞表面表達,因此抗體無法接近,要么是因為它們缺乏小分子抑制劑可以附著的結合囊。PROTACs可以克服這些挑戰,通過同時結合靶點和E3泛素連接酶來利用細胞的內源性蛋白質降解機制,促進蛋白質降解。
ARV-110是第一個進入I期臨床試驗的藥物,它將前列腺癌患者的E3泛素連接酶與雄激素受體聯系起來(NCT03888612)。這種降低細胞蛋白水平的新方法可以有效地靶向許多以前不可治療的靶點。
蛋白質復性
通過塑造蛋白質構象來恢復突變蛋白質的自然功能,從而重新啟用失去的活性,目前,這類小分子藥物正在得到開發。
這一策略已經在囊性纖維化的治療中被證明是成功的,囊性纖維化是一種非腫瘤遺傳性疾病,其特征是編碼囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)的基因突變導致粘液分泌過多。通過重新使CFTR到達細胞表面并發揮與野生型蛋白類似的功能,蛋白質復性藥物減少了囊性纖維化的臨床后遺癥。
蛋白質復性在癌癥中的應用目前正在探索中,它代表了靶向突變腫瘤抑制因子的一種新方法。腫瘤抑制因子TP53的功能缺失突變是癌癥中最常見的突變。然而,目前還沒有專門針對TP53突變癌癥的治療方法,通過蛋白質復性恢復突變體TP53活性的小分子正在研發中。除了擴大可能的藥物靶點的數量外,這種方法還提供了額外的益處,比如降低了毒性。
優化藥物的使用
為了最大限度地發揮基因組驅動腫瘤學的優勢,必須優化現有療法的使用。合理的治療順序和開發協同和可耐受的組合,在患者治療過程中最適當的時間給予新的治療可能會提高療效。
盡早應用以減少耐藥性
新的治療方法通常是在那些從現有標準治療中獲得最大利益的疾病患者身上進行測試。然而,使用EGFR和ALK抑制劑的經驗表明,在出現耐藥性之前,盡早應用我們最好的藥物可能會改善療效。
使用第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療的EGFR突變NSCLC患者中,超過50%獲得EGFR T790M突變。Osimertinib是為了克服T790M突變而開發的,最初是在先前TKIs進展的患者中進行的。
然而,最近的證據表明,與第一代EGFR TKIs治療的患者相比,當患者接受osimertinib作為一線治療時,有效地防止T790M介導的耐藥,總生存率顯著增加。因此,藥物開發模式應該鼓勵對下一代抑制劑進行早期患者測試。
輔助和新輔助治療
大多數精準治療是針對復發或轉移性癌癥患者的,這類患者的目標往往是延長生命,并不指望治愈。而恰恰相反,精準治療的最大機會可能是早期疾病患者,有效的治療有可能提高治愈率。
在HER2陽性乳腺癌患者中,在化療中加入HER2單克隆抗體曲妥珠單抗可顯著提高10年生存率。輔助靶向治療也是3期BRAF V600E突變黑色素瘤和KIT表達胃腸道間質瘤患者的標準治療,基于3期試驗已證明了無病生存期的益處。
對于具有高應答率的靶向治療,新輔助治療可用于將不能切除的腫瘤轉化為可手術切除的疾病,從而提供治愈的機會。例如,盡管larotrectinib被開發用于對標準治療無反應的晚期TRK融合陽性癌癥,但新輔助larotrectinib已成功用于兒童肉瘤患者以縮小腫瘤并允許完全切除。雖然需要進一步的研究來確定這種新輔助方法的應用場合,但很明顯,早期使用有效藥物可能會顯著改善一部分患者的預后。
聯合治療
聯合治療可用于提高療效、降低毒性和/或防止耐藥性的出現。在BRAF V600突變型黑色素瘤中,與BRAF單獨抑制相比,BRAF和MEK聯合抑制可延長生存期并降低皮膚毒性。
除了預防原發性耐藥外,合理的組合可以有效治療繼發性耐藥。隨著進展后活檢變得越來越普遍,越來越多的報道出現了脫靶耐藥性。當獲得性改變本身具有靶向性時,測序數據為同時針對主要和獲得性驅動因素的合理治療組合提供了機會。例如,在TATTON臨床試驗中,對獲得性MET擴增的EGFR突變NSCLC患者聯合應用osimertinib和MET抑制劑savolitinib治療。Savolitinib能夠恢復對osimertinib的敏感性。
小結
腫瘤的分子特征分析已經使我們能夠開發出成功的靶向治療,造福了無數的患者。然而,分子定向研究也強調了預測哪些患者可能對治療作出反應的復雜性,此外,許多基因組驅動因素仍然“不可成藥”,或由于目前治療的耐受性而無法有效地靶向。因此,我們必須從以前的成功和失敗中吸取教訓,以優化藥物設計,開發創新的新治療方法,并且持續改進患者與治療的匹配方式,實現更有效的精準靶向治療,開創腫瘤精準治療的新時代。
參考文獻:
1． Towards a more precise future for oncology． Cancer Cell． 2020 Apr 13; 37(4): 431–442．
2． Blueprint for cancer research:Critical gaps and opportunities． CA Cancer J Clin． 2020 Dec 16．
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