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2021年可謂是中國國產ADC的商業化元年。

一、ADC，最有機會出現重磅炸彈的前沿熱門藥物領域

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ADC藥物強大的作用機制，全球巨頭加緊搶灘布局

ADC藥物被業內譽為“生物導彈”，因為傳統的化療藥物不具備識別腫瘤特異性，而ADC通過一個化學連接鍵將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸到目標細胞中，從而提高腫瘤藥物的靶向性并降低化療藥劑量減少毒副作用，堪稱“精準放大版化療”。

正因ADC優秀的作用機制，爆款藥物頻出，羅氏首款ADC藥物T－DM1在2019年銷售額約為14．35億美元，而第一三共的DS－8201更是獲得了來自阿斯利康近70億美金交易總價的License out。

近兩年可看到，跨國巨頭吉利德、默沙東、勃林格殷格翰等密集完成ADC資產布局，普遍交易總價高于10億美元。反觀國內，頭部藥企也在通過License in或投資參股的形式以求快速切入到這個潛力巨大的藥物領域。

（來源：醫藥筆記）

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國內同質化靶點嚴重扎堆，部分競爭白熱化

盡管國內藥企掀起了研發ADC藥物的大潮，但行業也同樣面臨著類似PD－1和CAR－T一樣的問題：成熟靶點研究同質化嚴重。

CDE的臨床統計數據顯示，截至2020年底，國內共有57項進行中的ADC臨床試驗，國內藥包攬其中37項。在這37項中，有22處在臨床I期階段，僅有3項進入臨床Ⅲ期；按靶點看，其中27項（73％）都是作用于HER2靶點，其次是Trop－2等靶點。

（來源：中信證券）

近來百奧泰終止兩款ADC臨床研究、CDE發布的新政給部分“想打擦邊球”藥企敲響了警鐘，一方面使得部分me－too藥企將重新審視自身的管線和研發策略，傳導的結果是：未來進入臨床的同質化靶點的ADC數量將銳減；另一方面，大部分國內HER2 ADC都處于I期，后續這部分管線推進到II／III期，也許將面臨對照組變更的問題，其中部分me－too及me－worse的產品跑得快可能能搶到小適應癥、跑得慢的可能將重蹈百奧泰的覆轍。

無論如何，這對于自研能力強大、管線靶點布局差異化的ADC研發廠商顯然是有利的，更多臨床資源的釋放有助于其更高效的開展研發，同時也讓市場意識到頭部廠商的價值。

二、樂普生物模式的獨特之處

縱覽國內藥企ADC臨床管線數量，樂普生物以擁有5款ADC管線領先其他對手，但市場也出現部分質疑聲音，源于公司的ADC平臺來自收購的美雅珂。

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質疑的合理性？并購整合和Licence in拼湊上市藥企的本質差異

License in、并購整合這兩種方式有著本質區別，并購整合其實是一條更難的道路，不僅考驗公司管理層的眼光和魄力，同時也考驗公司內在的運營整合能力；從收益的角度看，并購整合成功的價值遠超License in的收益。

藥企選擇License in管線本質上是“拿來主義”，由于跳過了臨床前的研發步驟直接在國內橋接臨床，市場更愿意將其視為換一種方式的CSO，原因是這不僅缺失研發能力的兌現，還喪失了Biotech的核心兌現價值License out。目前明顯可以看到，H股市場對于License in幾個管線就拼湊上市的Biotech的熱情，正在迅速消退。

樂普生物則是利用自身背靠樂普系的優勢，走了一條“全資并購”的道路，如在早期以較低的成本通過控股翰中生物、厚德奧科獲得了PD－1及PD－L1的全球權益；分兩次交易并購美雅珂，獲得了彌足珍貴的先進ADC平臺和原生的研發團隊；這種“融合”的方式相比License in，簡直是降維打擊，不僅獲得了收購標的的“研發即戰力”，同時全球核心權益的獲取也保留了生科公司的核心價值兌現預期。

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融資獲多家專業醫藥基金加持

樂普生物成立于2018年，近三年一共完成了三輪融資，吸引了眾多專業的醫藥醫療行業投資基金，包括維梧資本、蘇州丹青、國投創合、平安資本、陽光人壽／融匯陽光、國新央企、上海生物醫藥基金等。

三、管線分析：ADC在前，Combo王炸在后

樂普生物通過“自主研發＋戰略合作＋投資并購”三輪驅動模式構建了一系列的差異化管線平臺，優勢領域集中在ADC，放眼國內是第一梯隊存在。

（來源：樂普生物招股書）

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豐富而領先的ADC管線組合

EGFR－ADC（MRG003）：該管線是目前國內處于臨床研究階段的首創和唯一的靶向EGFR的ADC藥物。EGFR是表皮生長因子家族成員之一，在多個實體瘤中高表達，所以在過去20多年中靶向EGFR誕生了多個明星藥物。但無論是小分子藥物和單抗藥物治療，在治療過程中都遭遇了由于EGFR多種突變導致的耐藥抵抗，擁有更高效治療藥物領域的研究也被推向臺前，如ADC、雙抗等。

樂普生物的EGFR ADC采取創新的設計，其可與胞外域結合后內化進細胞發揮作用，可克服因EGFR常見突變導致的多種不同類型耐藥。

適應癥方面，公司重點開發頭頸癌（HNSCC）、鼻咽癌（NPC）和非小細胞肺癌（NSCLC）三大適應癥。最新的1b期臨床試驗顯示，MRG003治療頭頸癌的總緩解率（ORR）達到40％，疾病控制率（DCR）達到80％。鼻咽癌適應癥的ORR達到44％，DCR達到78．0％。以頭頸癌為例，國內目前主要的治療手段為西妥昔單抗聯合化療及K藥治療，而K藥二線治療頭頸癌ORR也僅有18％［1］，相比之下樂普的EGFR ADC的初步臨床數據展現了一定的潛力。

HER2－ADC（MRG002）：在HER2 ADC細分領域，羅氏的T－DM1和第一三共的DS－8201一直都是壓在國產研發廠商頭上的兩座大山。目前，國內榮昌生物的RC48已經獲批，但數據顯示其安全性、有效性只與T－DM1相當，與DS－8201相比處于劣勢。

最新的臨床數據顯示，MRG002安全性良好，客觀緩解率（ORR）高達50．0％，疾病控制率（DCR）高達81．3％，初步的療效數據展現出了不輸于國際上大部分表現優異的ADC藥物的潛力。未來MRG002的適應拓展將圍繞乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌及膽管癌展開，最快將于2023年提交在中國的NDA。

樂普生物MRG002的差異化競爭力在于，無論是DS－8201又或是T－DM1都有概率出現間質性肺炎這一嚴重的不良反應，而MRG002的初步臨床數據沒有報告相關間質性肺炎或眼部疾病等嚴重不良反應，展出了出色的安全性。

CD20－ADC（MRG001）：這條管線是樂普生物在血液瘤治療領域的重要布局，全球目前尚未有獲批的CD20 ADC產品，國內進入臨床階段的CD20 ADC僅有樂普生物的MRG001和特瑞思的TRS005，競爭較為緩和。

CD19、CD20的靶點組合幾乎覆蓋了惡性淋巴瘤的所有亞型，但對應靶點的單抗治療過程中普遍出現耐藥問題，目前已有相關CAR－T產品已經展現出了不錯的療效，但存在的細胞因子風暴、神經毒素以及高昂治療費用的問題影響著獲益的患者基數。

樂普生物MRG001獨特的設計有望解決CD20單抗治療NHL廣泛存在的耐藥問題，并且在臨床前數據和I期初步的數據中展現了一定的療效。

TF－ADC（MRG004A）：TF是止血所必需的跨膜糖蛋白，由腫瘤細胞異常表達。目前已經發現TF在多種癌癥上過表達，包括乳腺癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌、肝細癌等，所以TF被市場公認是具有發展前景的前沿靶點。目前TF靶向療法在全球未有獲批產品上市，目前僅有Seagen和Genmab聯合開發的TF ADC在今年2月就化療后復發或轉移性宮頸癌向FDA提交了BLA。

（來源：醫藥魔方 NextPharma數據庫）

目前樂普生物的MRG004A今年二月份公司獲得了美國FDA的臨床批件，六月初藥監局正式受理TF ADC的IND申請，未來公司預計將在TF陽性晚期實體瘤適應癥領域（宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌等）進行探索。

除以上4個進入臨床階段的ADC在研管線，樂普生物還與近期H股上市的康諾亞生物合作開發了全球首個進入臨床的靶向CLDNI8．2 ADC藥物CMG901，同時還通過自研和早期買斷全球權益等方式儲備了一系列ADC早期管線。

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PD－1＆溶瘤病毒

除ADC管線組合外，樂普生物在免疫篩查點PD－1和前沿的溶瘤病毒領域同樣有深入的布局。

PD－1（HX008）：7月5日，藥監局受理了樂普生物旗下PD－1普特利單抗的上市申請，適應癥為二線及以上晚期黑色素瘤。從國內的市場現狀和總體進度來說，樂普生物的PD－1并不具備先發優勢，但相比已上市的PD－1產品，仍具備一定差異化，普特利單抗的差異化在于采用了延長半衰期的設計策略，相對K藥而言半衰期更長，有望降低給藥頻次和治療費用，提升患者藥物依從性。

另外值得注意的是，樂普生物在臨床開發設計中，計劃未來在一線非小細胞肺癌治療上與K藥做頭對頭PK，展現了公司對于自身藥物的信心和勇氣。

PD－1是免疫治療的基石產品，為什么禮來、諾華等國際巨頭明顯在落后K藥、O藥的情況下依舊花費大價錢引進國內的PD－1，原因在于PD－1在與多種藥物聯合治療的方案中扮演了重要的角色，這對于藥企帶動其體系內的其他藥物蘊含著極大的意義。“PD－1可以落后，但你一定要有。”

溶瘤病毒（CG0070）：溶瘤病毒作為一種新型腫瘤免疫治療技術，可以通過裂解腫瘤，釋放腫瘤抗原，激活機體抗腫瘤免疫，引起了全球的廣泛關注。

CG0070由樂普生物從CG Oncology引進，該藥物在美國處于臨床三期，在膀胱癌領域展現了顯著的療效［2］。

基于溶瘤病毒和免疫療法聯用的潛力，CG0070也在做與其他藥物聯用的探索，以求進一步擴大潛在的適應證范圍和尋求效用更高的治療方式。

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多張手牌：未來多藥物組合聯用的展望與猜想

樂普生物手握多條臨近商業化的PD－1、ADC管線，真正充滿巨大想象空間的也許不僅僅是幾個潛在首創／同類最佳的ADC，而是combo（聯合療法）。

舉兩個例子，榮昌生物的RC48聯合特瑞普利單抗治療尿路上皮癌的早中期臨床試驗中，其ORR達到了80％，DCR達到了90％［3］；西雅圖公司Nectin－4ADC與默沙東K藥聯合治療一線轉移性尿路上皮癌的1b／2期試驗數據顯示，客觀緩解率（ORR）達到73．3％，中位無進展生存期（OS）為12．3個月［4］；兩個案例都展現出了十分驚人的療效。

樂普生物在現有公開的管線中，已經開始圍繞PD－1／PD－L1開展一系列的聯合療法的臨床探索，未來圍繞“PD－1＋ADC”又或者“PD1＋溶瘤病毒”或許才是真正的“王炸”。

總結

樂普生物背靠樂普系，在商業化和臨床資源的利用上，本就擁有著得天獨厚的優勢，這也是公司能夠獲得眾多“國字頭”基金青睞的核心原因。未來，市場剩下的寄望似乎也就是靜待公司管線新里程碑的兌現，相信樂普生物不會讓我們失望。

作者：動脈網