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由于γ－分泌酶在阿爾茨海默病中扮演著一個(gè)重要的角色，人們一直在研究和測(cè)試γ－分泌酶作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，但γ－分泌酶通過靶向超過100 種底物影響許多生理過程，它在體內(nèi)的作用遠(yuǎn)比產(chǎn)生淀粉樣蛋白廣泛得多。

法蘭德斯生物技術(shù)研究所官網(wǎng)7月22日消息

由比利時(shí)法蘭德斯生物技術(shù)研究所（Flanders Institute for Biotechnology，VIB ）－天主教魯汶大學(xué)（University of Leuven，KU Leuven）的Wim Annaert 領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了γ－分泌酶的早期組合體，γ－分泌酶是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，與包括阿爾茨海默病在內(nèi)的許多細(xì)胞過程有關(guān)。在第一步中，形成兩個(gè)二聚體亞復(fù)合物，它們獨(dú)立地離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，然后才組裝成一個(gè)四亞基復(fù)合物。這種“扣緊”機(jī)制被認(rèn)為可以防止過早組裝和活動(dòng)。這些新發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)棣茫�分泌酶是阿爾茨海默病和其他疾病的重要潛在治療靶點(diǎn)。研究近日發(fā)表在《細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Cell Biology）上。

研究于2021年7月22日發(fā)表在《Journal of Cell Biology》（最新影響因子：10．539）雜志上

一種與斑塊形成有關(guān)的酶

γ－分泌酶是一種最廣為人知的酶，它能切割淀粉樣前體蛋白（APP），產(chǎn)生一種叫做β－淀粉樣蛋白的小肽，是阿爾茨海默病患者大腦中斑塊的主要成分。自從發(fā)現(xiàn)γ－分泌酶在疾病中的作用以來，人們一直在研究和測(cè)試它作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，但它在體內(nèi)的作用遠(yuǎn)比產(chǎn)生淀粉樣蛋白廣泛得多。

我們現(xiàn)在知道γ－分泌酶是一個(gè)由四種成分組成的復(fù)合物，其中兩種有多個(gè)同源物，導(dǎo)致復(fù)合物具有不同的亞細(xì)胞分布，為底物選擇性提供了基礎(chǔ)。所有四種γ－分泌酶成分都是跨膜蛋白，共轉(zhuǎn)化插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。但這四個(gè)亞基是如何在如此穩(wěn)定的酶復(fù)合物中組裝的，至今仍是未知。

在 γ－分泌酶組裝中，二聚體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)退出后形成完整的復(fù)合體

解剖裝配線

VIB－KU Leuven腦與疾病研究中心的Annaert實(shí)驗(yàn)室專門研究膜運(yùn)輸，并有長(zhǎng)期研究γ－分泌酶復(fù)合物的記錄。通過結(jié)合生物化學(xué)和高分辨率成像，他們現(xiàn)在已經(jīng)揭示了γ－分泌酶組裝過程的早期步驟。

“為了解剖組裝步驟，我們使用了加州大學(xué)伯克利分校（UC Berkeley）的Randy Schekman（他獲得了2013年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）開發(fā)的方法，我們?cè)谶@方面進(jìn)行了合作。這種方法揭示了四個(gè)亞基中的兩個(gè)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成二聚體，以這種方式防止單個(gè)亞基的過早分解，”Wim Annaert說，“這些二聚體只會(huì)在不久后完全組裝成γ－分泌酶復(fù)合物，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)退出到它們向高爾基體復(fù)合物的轉(zhuǎn)變之間。”

只有完全組裝好的復(fù)合物才能通過高爾基體運(yùn)輸?shù)剿鼈兊淖罱K目的地，在不同的細(xì)胞隔間里。

有趣的是，在γ－分泌酶的高分辨率結(jié)構(gòu)中，二聚體的組裝特征仍然可見，這表明二聚體的組裝有一個(gè)“扣合模型”：二聚體的一邊充當(dāng)“扣”，而另一邊通過相互作用使整個(gè)復(fù)合物保持在合適的位置，起到帶的作用。

Annaert說：“這種‘扣緊’機(jī)制可以防止基底的不及時(shí)處理。考慮到從發(fā)育過程到癌癥和阿爾茨海默病，γ－分泌酶控制的底物和途徑的廣泛范圍，對(duì)這一組裝過程的精確調(diào)節(jié)允許對(duì)γ－分泌酶活性進(jìn)行進(jìn)一步的時(shí)空調(diào)節(jié)。”

這些見解是非常有價(jià)值的，因?yàn)閺?fù)雜組裝過程中的問題也可能對(duì)γ －分泌酶調(diào)控的許多生理和病理過程產(chǎn)生重大影響。

參考文獻(xiàn)

Source：Flanders Institute for Biotechnology

Gamma－secretase ＇buckles up＇ to reach its destination

Reference：

Rosanne Wouters， Christine Michiels， Ragna Sannerud， Bertrand Kleizen， Katleen Dillen， Wendy Vermeire， Abril Escamilla Ayala， David Demedts， Randy Schekman， Wim Annaert． Assembly of γ－secretase occurs through stable dimers after exit from the endoplasmic reticulum． Journal of Cell Biology， 2021； 220 （9） DOI： 10．1083／jcb．201911104

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