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一種將Omega －3脂肪酸輸送到大腦的分子可能會為向大腦輸送神經(jīng)治療藥物打開大門。

加州新聞時報6月16日消息

“我們已經(jīng)成功獲得了一種為Omega－3脂肪酸進入大腦提供通道的轉運蛋白的三維結構。在這個結構中，我們可以看到Omega －3脂肪酸是如何與轉運蛋白結合的。這一信息可能有助于設計出模仿Omega－3脂肪酸的藥物來劫持這個系統(tǒng)并進入大腦，”哥倫比亞大學瓦格洛斯醫(yī)學院（Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons）曼西亞實驗室西蒙斯學會研究員Rosemary J． Cater博士說。該研究于 6 月 16 日在線發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2021年6月16日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：42．779）雜志上

治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個主要挑戰(zhàn)是讓藥物穿過血腦屏障。血腦屏障是一層排列在大腦血管上的緊密排列的細胞，它極大地阻止毒素、病原體和一些營養(yǎng)物質進入大腦。不幸的是，這一層也阻斷了許多本來有望治療神經(jīng)疾病的藥物。

Omega－3脂肪酸等必需營養(yǎng)素需要專用轉運蛋白的幫助，這些轉運蛋白可以專門識別它們并讓它們穿過這一屏障。“運送者就像俱樂部的保鏢，只讓有邀請或后臺通行證的分子進來，”Cater說。

讓Omega－3脂肪酸進入的轉運蛋白——或稱保鏢——被稱為MFSD2A，是Cater研究的重點。“了解 MFSD2A 是什么樣子以及它如何將Omega－3脂肪酸拉過血腦屏障，可能會為我們提供設計藥物所需的信息，這些藥物可以欺騙這個保鏢并獲得進入的通行證。”

為了可視化 MFSD2A，Cater 使用了一種稱為單粒子低溫電子顯微鏡的技術（single－particle cryo－electron microscopy）。

“這項技術的美妙之處在于，我們能夠看到轉運體的形狀，細節(jié)可精確到十億分之一米，”該研究的共同負責人、生理學和細胞生物物理學副教授、哥倫比亞大學瓦格洛斯醫(yī)學院，膜蛋白結構和功能方面的專家Filippo Mancia 博士說， “這些信息對于了解轉運蛋白如何在分子水平上發(fā)揮作用至關重要。”

對于冷凍電鏡分析，蛋白質分子在電子顯微鏡下懸浮在薄冰層中。強大的相機從無數(shù)角度拍攝數(shù)百萬張蛋白質照片，然后將這些照片拼湊在一起以構建3D圖形。

研究人員可以在這張圖中建立蛋白質的3D模型，將每個原子放在適當?shù)奈恢谩！斑@讓我想起了拼圖游戲，” Mancia解釋道。近年來，這項技術在生物分子可視化方面變得非常強大，這部分歸功于哥倫比亞大學瓦格洛斯醫(yī)學院生物化學和分子生物物理學教授Joachim Frank博士，他因開發(fā)低溫電子顯微鏡數(shù)據(jù)分析算法而獲得2017年的諾貝爾獎。

“我們的結構表明 MFSD2A 具有碗狀形狀，并且Omega－3脂肪酸結合到這個碗的特定一側，”Cater 解釋說， “碗是倒置的，面向細胞內(nèi)部，但這只是蛋白質的單個3D快照，在現(xiàn)實生活中必須移動以運輸Omega－3脂肪酸。要準確了解它是如何工作的，我們需要多個不同的快照，或者更好的是，一部關于運輸車運動的電影。”

為了了解這些運動可能是什么樣子，該研究的第二位聯(lián)合負責人、威爾康奈爾醫(yī)學院（Weill Cornell Medicine）生理學和生物物理學助理教授 George Khelashvili 博士使用蛋白質的3D模型作為運行計算模擬的起點。揭示了轉運蛋白如何移動并調整其形狀以將 Omega－3脂肪酸釋放到大腦中。該研究的第三位聯(lián)合負責人、新加坡杜克－新加坡國立大學醫(yī)學院（Duke－NUS Medical School in Singapore）教授、MFSD2A 生物學先驅 David Silver 博士與他的團隊一起測試并確認了從結構和計算模擬得出的關于 MFSD2A 工作原理的假設確定蛋白質中重要的特定部分。

該團隊還包括來自紐約結構生物學中心、芝加哥大學和亞利桑那大學的研究人員，他們都利用他們的特殊技能使這個項目成為可能。

該團隊現(xiàn)在正在研究轉運蛋白如何首先從血液中識別出Omega－3脂肪酸。“但我們的研究已經(jīng)讓我們深入了解 MFSD2A 如何將Omega－3脂肪酸運送到大腦，我們真的很高興看到我們的結果會導致什么，”Cater說。

參考文獻

Source：Columbia University Irving Medical Center

Omega－3s may hold key to unlocking blood－brain barrier

Reference：

Cater， R．J．， Chua， G．L．， Erramilli， S．K． et al． Structural basis of omega－3 fatty acid transport across the blood–brain barrier． Nature （2021）． https：／／doi．org／10．1038／s41586－021－03650－9

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