南加州大學提出新治療靶點，為減緩阿爾茨海默病帶來希望！
南加州大學凱克醫學院的研究人員發現了一個與血腦屏障相關的新靶點，以及一種潛在的治療方法，為攜帶APOE4基因的患者減緩阿爾茨海默病的進展帶來了希望。
南加州大學凱克醫學院官網6月14日消息
與淀粉樣斑塊一樣，長期以來，APOE4基因變異一直被認為與阿爾茨海默病有關，但人們對該基因在疾病過程中所扮演的角色仍知之甚少。
現在，一項發表在《自然－老齡化》（Nature Aging）雜志上的新研究，不僅揭示了該基因如何引發導致阿爾茨海默病的一系列病理，還提出了一個新的治療靶點，可能幫助到在疾病早、晚期攜帶APOE4基因的人。南加州大學凱克醫學院（Keck School of Medicine of USC）的研究人員發現，APOE4與一種炎癥蛋白的激活有關，這種炎癥蛋白會導致保護大腦的血腦屏障的破壞。
研究于2021年6月14日發表在《Nature Aging》雜志上
這項研究建立在南加州大學最近一項研究的基礎上，該研究揭示了APOE4會引發人類血腦屏障的泄漏，從而讓有毒物質從血液流入大腦，破壞腦細胞，擾亂認知功能。無論患者的大腦是否有β－淀粉樣蛋白的跡象，這一過程都會導致患者的記憶問題。β－淀粉樣蛋白是一種粘性斑塊肽，被認為是該疾病的標志。
最新的發現還提出了一種新的潛在的治療方法，可以減緩或預防APOE4基因患者與阿爾茨海默病相關的認知衰退，獨立于β－淀粉樣蛋白病理。
“我們將進一步專注于血管中的治療靶點，為阿爾茨海默病的早、晚期患者帶來創新的治療方法。目前在小鼠模型中的發現可能特別有希望治療存在晚期β－淀粉樣蛋白病理的晚期疾病，”Berislav Zlokovic博士說，他是南加州大學凱克醫學院Zilkha神經遺傳研究所的所長。
APOE4已被證明通過破壞周細胞加速血腦屏障的破壞，周細胞是一層增強和保護構成血腦屏障的腦毛細血管的細胞。這種分解還與攜帶APOE4基因的阿爾茨海默病患者腦血管中較高水平的親環蛋白A（一種促炎蛋白）有關。
在這項研究中，研究人員將重點放在了攜帶APOE4基因的小鼠和攜帶APOE3基因的小鼠的親環蛋白A上，APOE4基因是阿爾茨海默病的高風險基因，而APOE3基因是阿爾茨海默病的平均風險基因。親環蛋白A存在于周細胞中，控制著維持血腦屏障完整性的血管強度。在APOE4小鼠中，研究人員發現，親環蛋白A使一種降解血腦屏障血管的酶——基質金屬蛋白酶9 （MMP9）變得活躍。這在APOE3基因小鼠中沒有發生。
然后，研究人員嘗試用一種已知可以抑制親環蛋白A的抑制劑來治療APOE4小鼠。這種抑制劑不僅改善了APOE4小鼠血腦屏障的完整性，而且還防止了進一步的神經元丟失和行為缺陷的發展。研究人員觀察到，用抑制劑治療的APOE4小鼠在日常活動中沒有表現出行為缺陷。這表明，針對這一途徑的治療可能也有潛力減緩攜帶APOE4基因的阿爾茨海默病患者的血管和神經退行性疾病的進展。
APOE4、周細胞和親環蛋白A在阿爾茨海默病中的作用
Zlokovic說：“到目前為止，那些處于疾病晚期的人幾乎沒有希望，這對病人和他們的親人來說非常艱難。我們很高興能夠進一步研究這種潛力，即專注于血腦屏障修復和血管強度的干預措施，獨立于淀粉樣蛋白病理，可以減緩或阻止晚期阿爾茨海默病的神經退行性變和認知能力下降。”
本研究中用于抑制親環蛋白A的抑制劑Debio－025已用于人類丙型肝炎的治療，表明這可能是對在疾病早、晚期表現出親環蛋白A－MMP9通路活性的APOE4攜帶者認知障礙的潛在治療方法。
參考文獻
Source：Keck School of Medicine of USC
USC study reveals potential new treatment target for Alzheimer’s disease
References：
Montagne， A．， Nikolakopoulou， A．M．， Huuskonen， M．T． et al． APOE4 accelerates advanced－stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid－β． Nat Aging 1， 506–520 （2021）．
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