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研究發(fā)現(xiàn)健康的線粒體可以阻止阿爾茨海默病

2020-11-28 10:14

今天重溫一篇2017年發(fā)表在《自然》(Nature)雜志上的一項研究,希望大家密切關(guān)注我們身體細(xì)胞的能量工廠--線粒體。

瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院2017年12月6日消息

阿爾茨海默病是世界范圍內(nèi)最常見的癡呆癥和神經(jīng)退行性疾病。該疾病的一個主要特征是大腦中毒性斑塊的積累,這是由一種叫做β-淀粉樣蛋白的異常聚集形成的。

目前還沒有治愈阿爾茨海默病的方法,這種疾病給公共衛(wèi)生體系帶來沉重的負(fù)擔(dān)。大多數(shù)療法集中于降低淀粉樣蛋白斑塊形成,但是它們都是沒有效果的。因此,科學(xué)家們?nèi)缃裾趯ふ姨娲缘闹委煵呗?其中之一就是將阿爾茨海默病視為一種代謝疾病。

按照這一思路,Johan Auwerx在瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院(?cole polytechnique fédérale de Lausanne,EPFL)的實驗室對線粒體進行了研究,線粒體是細(xì)胞產(chǎn)生能量的動力源,因此在新陳代謝中起著重要作用。他們以蠕蟲和小鼠為模型,發(fā)現(xiàn)增強線粒體功能可以抵御一種特殊形式的蛋白質(zhì)壓力,不僅能保護自己,還能減少淀粉樣斑塊的形成。

在正常的衰老和與年齡相關(guān)的疾病(例如阿爾茨海默病)中,細(xì)胞面臨越來越多的損害,并且難以保護和替代功能異常的線粒體。由于線粒體為腦細(xì)胞提供能量,因此在阿爾茨海默病中不受保護的線粒體會損害腦部,多年來會引起諸如記憶力減退等癥狀。

科學(xué)家們確定了控制線粒體質(zhì)量的兩種機制:第一,“線粒體未折疊蛋白反應(yīng)”(UPRmt),它可以保護線粒體免受應(yīng)激刺激。第二,線粒體自噬,一種回收有缺陷線粒體的過程。這兩種機制都是延緩或防止疾病期間線粒體過度損傷的關(guān)鍵。

盡管我們早就知道阿爾茨海默病患者大腦中的線粒體功能異常,但這是第一個證據(jù)表明他們實際上是在嘗試通過提高質(zhì)量控制途徑來抗擊這種疾病。該論文的第一作者Vincenzo Sorrentino說:“線粒體的這些防御和循環(huán)途徑在生物中至關(guān)重要,從線蟲到人類。所以我們決定在藥理上激活它們。”

該團隊首先測試了公認(rèn)的化合物,例如抗生素強力霉素和維生素?zé)燉０泛颂?NR),它們可以在阿爾茨海默病的蠕蟲模型(秀麗隱桿線蟲)中打開UPRmt和線粒體自噬防御系統(tǒng)。與未處理的蠕蟲相比,接觸該藥物的蠕蟲的健康、性能和壽命顯著提高。在治療的動物中,斑塊形成也顯著減少。

最重要的是,當(dāng)科學(xué)家們用同樣的藥物在培養(yǎng)的人類神經(jīng)細(xì)胞中打開同樣的線粒體防御通路時,他們觀察到類似的改善。

這些令人鼓舞的結(jié)果促使研究人員在阿爾茨海默病的小鼠模型中測試NR。就像秀麗隱桿線蟲一樣,小鼠的線粒體功能有了顯著改善,淀粉樣斑塊的數(shù)量也減少了。但最重要的是,科學(xué)家們觀察到小鼠的認(rèn)知功能驚人地正常化。從臨床的角度來看,這具有巨大的意義。

使用NAD +加強型煙酰胺核糖苷(NR)治療前后,阿爾茨海默病小鼠(APP / PSEN1型)的全腦半球切片。NR治療10周后,APP / PSEN1小鼠大腦中的β淀粉樣斑塊含量,通過硫黃素S呈綠色清晰可見,并與疾病期間的腦損傷相關(guān)。左圖為治療前,右圖為治療后。

根據(jù)Johan Auwerx的說法,通過線粒體來解決阿爾茨海默病會有很大的不同。“到目前為止,阿爾茨海默病被認(rèn)為主要是淀粉樣斑塊在大腦中積累的結(jié)果,”他說,“我們已經(jīng)證明,恢復(fù)線粒體健康可以減少斑塊的形成,但最重要的是,它還可以改善大腦功能,這是所有阿爾茨海默病研究人員和患者的最終目標(biāo)。”

該策略提供了一種新的治療方法來減緩阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變,甚至可能減緩其他疾病如帕金森病的進展,帕金森病也具有嚴(yán)重的線粒體和代謝缺陷。

這種方法還需要在人類患者身上進行測試。Vincenzo Sorrentino說:“通過以線粒體為靶點,NR和其他刺激它們的‘防御和循環(huán)’系統(tǒng)的分子可能會成功,而許多藥物,大多數(shù)旨在減少淀粉樣斑塊的形成,都失敗了。”