“2021年度十大醫療創新”出爐，這些領域值得關注
近日，由全球頂級醫療中心克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）引領的第18屆年度醫療創新峰會在線上舉行。熱點之一是揭曉2021年十大醫療創新產品。專家們選出了十個有望在明年產生影響的突破性醫療設備和治療方法。這些改變醫學的創新，會改變無數患者的人生。
本次入選的創新技術／療法，包括CD20靶向療法ocrelizumab，用于囊性纖維化的新型藥物Trikafta，丙肝泛基因型療法，PARP抑制劑等多款創新藥物，涉及血紅蛋白病、原發性多發性硬化癥、囊性纖維化、丙型肝炎、前列腺癌、偏頭痛等疾病。
除了帶讀者揭開十大醫療創新誕生的原因外，動脈網對所涉及領域的最新技術進展也進行了詳細的梳理，并結合相關企業和市場，努力為讀者挖掘背后領域的市場發展潛力。
血紅蛋白病的基因治療
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相關疾病現狀
血紅蛋白病是由于血紅蛋白分子結構異常，或珠蛋白肽鏈合成速率異常所引起的一組遺傳性血液病。這種疾病最常見的有地中海貧血和鐮狀細胞貧血癥，每年大約累及全球33萬多名兒童。
地中海貧血患兒大多為地中海地區、非洲和亞洲后裔，我國人群的“地貧”基因攜帶率為1．92～14．95％（約3000萬人），以廣東、廣西、湖南、海南等南方地區多發，中度至重癥地貧患者約30萬人且正以每年約10％的速度遞增。
地中海貧血通常的治療費用高、難度大，給數百萬計的家庭帶來極大困境。目前采用的治療方法之一是定期輸血維持生命，方法之二是國際公認的治療方法——異基因造血干細胞移植，但這種方法只適用于部分能等到合適配型的患者，同時還面臨植入失敗、感染和移植物抗宿主病等風險。
另外一種常見的嚴重遺傳性血紅蛋白疾病為鐮狀細胞貧血病。該病特征為紅細胞呈鐮刀形且異常紅細胞大量被破壞造成慢性貧血。鐮狀細胞貧血在祖先來自南撒哈拉非洲、印度、沙特阿拉伯和地中海國家的人中尤為常見。移民提高了該基因在美洲大陸出現的頻率。在南撒哈拉非洲的某些地區，所有兒童中多達2％在出生時患有該病。
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近年國際研發最新進展
2019年5月，歐盟批準了藍鳥生物（Bluebird Bio）一次性基因療法Zynteglo（LentiGlobin，含βA－T87Q珠蛋白編碼基因的自體CD34＋細胞）用于治療12歲及以上的β型地中海貧血癥（TDT）患者，Zynteglo成為全球首個治療TDT的基因療法，定價177萬美元。隨后，EMA又授予了Zynteglo治療鐮狀細胞病（SCD）的孤兒藥資格（ODD）。今年9月，藍鳥生物宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已授予Zynteglo治療鐮狀細胞病的優先藥物資格（PRIME）。
今年1月，FDA授予Aruvant Sciences公司ARU－1801治療鐮狀細胞病（SCD）以孤兒藥資格。ARU－1801是一種改良的胎兒血紅蛋白（fetal hemoglobin）基因療法，開發用于治療鐮狀細胞病（SCD）和β地中海貧血。
由瑞士基因編輯公司CRISPR Therapeutics與美國制藥公司Vertex Pharmaceuticals合作開展的基因療法試驗CTX001也在1／2期臨床試驗中取得積極中期數據，兩名β地中海貧血癥患者和一名嚴重鐮狀細胞貧血癥患者在接受治療后，均達到停止依賴輸血的效果。
國內也傳來好消息。
近期，中南大學湘雅醫院、華東師范大學等機構開展的“經γ珠蛋白重激活的自體造血干細胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性的臨床研究”獲得可喜進展，臨床試驗結果顯示兩例接受治療的患者已擺脫輸血依賴，目前已治愈出院。國內外文獻顯示，此為全國乃至亞洲首次通過基因編輯技術治療地中海貧血癥的成功案例，也是全球首次通過CRISPR基因編輯技術治療β0／β0型重度地貧的成功案例。
據中南大學湘雅醫院血液科陳方平教授表示，“攻克了β0／β0型這一難關，意味著絕大部分輸血依賴型β地貧將可以通過此治療策略得到根治。”未來“γ珠蛋白重激活”技術將成為效果優、可行性大和安全性好的β地貧治療方案之一。
原發性多發性硬化治療新藥
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相關疾病現狀
多發性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）是一種自身免疫系統病變，神經髓鞘的破損和剝落致使脊髓、大腦以及視神經功能受到損害，這種損害可引起多種癥狀，包括肌肉無力，疲勞，難以看清等，并最終導致殘疾。多發性硬化癥通常在20到50歲之間發病，女性的發生率約為男性的2倍。病因和發病機制至今尚未完全明確。
據華盛頓大學衛生計量與評估研究所發表的數據顯示，全球MS病例大約在230萬。在我國，多發性硬化屬于罕見病，發病率約在1．5－3．2／10萬，患者預計約有3萬多人。
想要延緩MS疾病進展，選擇性靶向CD20陽性B細胞是一條可行途徑——這一類型細胞被認為是造成髓鞘和軸突（神經細胞）損傷的關鍵性免疫細胞。
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近年國際相關領域技術最新進展
2017年3月，FDA批準羅氏的單抗產品“Ocrevus（Ocrelizumab）”用于復發型多發性硬化癥（RMS）和原發進展型多發性硬化癥（PPMS）的治療，這使之成為首個也是唯一一個同時獲批治療2種類型多發性硬化癥的疾病修飾療法，同時也是首個和唯一一個治療PPMS的疾病修飾療法。
Ocrelizumab是一種人源化的抗CD20單克隆抗體，可選擇性地與B細胞表面的CD20結合，而不影響干細胞或血漿細胞，可以發揮神經保護功能。Ocrelizumab通過靜脈輸注給藥，每6個月1次，有望顯著改善多發性硬化患者的依從性。該藥物在發布時，定價為每年費用65000美元。
連接智能手機的起搏器設備
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相關疾病現狀
我國心律失常的患者大約有2000萬，心衰患者約有450萬，每年約54萬人心臟性猝死，心腦血管患病率也在持續上升。
對于用來預防或矯正心律失常、心律不齊的心臟起搏器、除顫器等植入式設備來講，遠程監控是護理的重要部分。在傳統的治療中，這些設備的遠程監控通過床旁控制臺進行，將相關數據傳輸給醫生。目前，使用心臟起搏器、除顫器等設備的患者有數百萬之多，但大部分患者對該設備的功能缺乏基本了解，遠程監控的依從性欠佳。
連接智能手機、帶藍牙功能的起搏器設備可以糾正患者及其心臟治療之間斷開連接的問題，同時還能讓患者深入地了解自身健康數據，并將健康信息及時傳遞給醫生，讓患者和醫生之間的互動更為緊密和高效。
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相關市場情況
近年來，我國在相關疾病的先進技術和療法的應用上有了顯著提升，心臟起搏器植入量也從2010年的38768例增長至2018年的82779例，但患者需求仍在不斷增加。
介入治療已經成為治療心血管疾病的一大治療手段，隨著心血管患者對介入治療需求的增加，我國心臟及大血管介入器械市場規模不斷擴大。2017年，我國心臟及大血管介入器械市場規模為436億元，預計2021年規模將達到708億元。
由于行業技術壁壘較高，我國起搏器市場主要被美敦力、雅培等國際企業壟斷；國內樂普醫療、微創醫療、華博醫療、先健科技等占據不到20％的國內市場，在研發技術上與國外相比仍存在不小的差距。
美敦力微型Micra無電極導線心臟起搏器
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近年國際相關領域技術發展
2016年4月，FDA批準了Micra產品的上市，美敦力成為當時全球市場上唯一一家經FDA批準認證擁有無導線起搏器的醫療器械巨頭。2019年11月，美敦力Micra無導線心臟起搏器——被譽為“全球體積最小的心臟起搏器“，正式在中國上市，臨床應用于心律失常微創手術治療。
雅培（Abbott）公司在今年7月6日也宣布其新一代藍牙連接起搏器和除顫器植入物獲得FDA批準。相關設備與雅培的 MyMerlinPulse軟件配對后，患者和他們的臨床醫生可以訪問跟蹤植入物性能和事件歷史的數據。通過MyMerlinPulse應用程序，醫生可以持續地遠程監控他們的患者，從而識別無癥狀的發作以及患者觸發的傳輸，這不僅簡化了醫生及其患者之間的通信，還幫助醫生更早地進行干預并減輕臨床負擔。
囊性纖維化治療新藥
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相關疾病現狀
囊性纖維化（CF）是由于編碼囊性纖維化跨膜電導調節因子（CFTR）的基因發生突變，導致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起的遺傳病。
CFTR基因中有約2000個已知的突變，最常見的突變是F508del突變。F508del突變導致兩個缺陷，如下圖所示：
由于這些缺陷，許多器官細胞中鹽和水的流入流出不均衡，在肺部造成了異常粘稠的粘液積聚，引起慢性肺部感染和進行性肺損傷，并最終導致患者死亡。
CF的發病率在不同國家有所不同。世界衛生組織稱，在歐盟，每2000－3000個新生兒中就有一個CF 的病患；在美國，CF的發病率在1／3500；在亞洲，CF的診斷有明顯的漏診，因此發病率仍不明朗。
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近年國際相關領域技術最新進展
2019年，FDA批準Vertex Pharmaceuticals公司（福泰制藥）的組合療法Trikafta（elexacaftor／tezacaftor／ivacaftor）上市，有望治療90％的囊性纖維化患者。除了獲得快速跟蹤和突破性療法的名稱之外，Trikafta還獲得了“孤兒藥”稱號。
在組合療法Trikafta中，elexacaftor是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善CF患者的呼吸功能；tezacaftor可以通過增加CFTR蛋白轉運到細胞表面的水平來增強CFTR蛋白功能；ivacaftor可以通過延長細胞表面CFTR蛋白的開放時間來提高缺陷型CFTR蛋白的功能。
Trikafta的批準，讓數千名攜帶一個F508del基因突變和一個最小功能突變的患者獲得靶向囊性纖維化致病機制的創新療法。
丙型肝炎的通用療法
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相關疾病現狀
丙肝是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，是最為常見的肝臟疾病之一，主要經輸血、針刺、吸毒等傳播，素有“沉默殺手”之稱。據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3％，約1．8億人感染了HCV，每年新發丙型肝炎病例約3．5萬例。因為大多數患者感染后并無明顯癥狀，倘若得不到及時治療，丙肝可能會導致肝纖維化、肝硬化、乃至肝細胞癌（HCC）等嚴重后果。
作為全球丙肝大國，中國的感染者約有1000萬人，是全球感染人數最多的國家之一，其中，HCV基因1、2、3和6型占全部病例的96％以上。
由于基因型異質性和耐藥性等復雜原因，從歷史上看，丙肝的有效治療一直是個難題。在近些年，隨著丙肝病毒的發現及相關療法的開發，人類徹底改寫了丙肝的治療格局，完成了從“沉默殺手”到近100％治愈的局面轉變。
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近年國際相關領域技術最新進展
2019年5月15日，艾伯維旗下Maviret（艾諾全，格卡瑞韋哌侖他韋片）獲得NMPA批準，用于治療基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的無肝硬化或代償期肝硬化成人患者。
Maviret臨床試驗數據顯示，對于初治、無肝硬化的所有主要基因型（GT1－6）丙肝患者，病毒學治愈率高達99％以上，療程可短至8周。此前，該藥憑借“與現有治療手段相比具有明顯治療優勢”在中國獲得了優先審評資格，并被列入CDE發布的“第二批臨床急需境外新藥名單”。
2019年5月23日，NMPA批準丙通沙（索磷布韋400mg／維帕他韋100mg）用于治療基因1－6型慢性丙型肝炎病毒（HCV）的成人感染患者，同時批準丙通沙聯合利巴韋林（RBV）可用于丙肝合并失代償期肝硬化的成年患者。
同年12月18日，Vosevi（sofosbuvir／velpatasvir／voxilaprevir，索磷布韋／維帕他韋／伏西瑞韋， 400mg／100mg／100mg）獲批，用于先前接受一種直接作用抗病毒（DAA）療法治療失敗、無肝硬化或伴有代償性肝硬化的慢性丙型肝炎病毒（HCV）成人感染者的再治療。Vosevi是全球首個獲批作為挽救療法用于特定丙肝患者的每日一次單一片劑，同時也是吉利德基于SOF的HCV直接作用抗病毒（DAA）藥物管線的收官之作。
今年7月，歌禮制藥宣布其公司開發的全口服丙肝治療方案獲NMPA批準上市。這款全口服丙肝治療方案（RDV／DNV治療方案）是由拉維達韋（新力萊?）聯合達諾瑞韋（戈諾衛?）組成。在中國已完成的II／III期臨床試驗結果顯示：經過12周治療，RDV／DNV治療方案在基因1型非肝硬化患者中治愈率（SVR12）達99％，且針對基線發生NS5A耐藥突變的患者，100％實現SVR12。
近幾年中國獲批的丙肝藥物
通用型丙肝療法的出現讓丙肝成為醫學史上屈指可數的能夠被治愈的慢性疾病，同時在公共衛生層面減輕了HCV帶來的巨大負擔。正是如此，今年諾貝爾生理學或醫學獎授予了發現丙肝病毒的三位科學家。
提高早產兒肺功能的嬰兒正壓呼吸系統（Bubble CPAP）
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相關領域現狀
新生兒尤其是早產兒肺容量及功能殘氣量較小，在呼氣末肺泡易萎陷，患兒常出現呼吸困難、呻吟、三凹征、發紺、發生呼吸衰竭。對于這類早產兒，通常在機械通氣時給嬰兒使用表面活性物質，不過這種做法可能會對早產兒造成持久地肺損傷，并導致慢性肺病的發展。
與機械通氣不同，嬰兒正壓呼吸治療系統（Bubble CPAP）是一種無創通氣策略，能夠對有自主呼吸的患兒在整個呼吸周期的吸氣和呼氣相均提供一定的正壓，增加功能殘氣量，在呼氣相保持呼吸道和肺泡處于一定的擴張狀態，防止肺泡發生萎陷，改善肺順應性和通氣／血流比值（V／Q），維持肺活量。
當長期使用Bubble CPAP時，可以最大程度地減少物理損傷并刺激肺部生長。近年，CPAP技術已成為新生兒病房最常用的呼吸技術。
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近年國內外市場情況
在全球市場上，應用較為廣泛的包括費雪派克（Fisher＆Paykel Healthcare）和飛利浦（Philips）研發生產的Bubble CPAP。在國內，研發生產Bubble CPAP的企業主要包括南京舒普思達醫療、北京嘉和美康、深圳安保科技、廣東鴿子醫療等。
創新實踐和政策變化提高遠程醫療的可及性
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相關領域現狀
在COVID－19流行期間，由于醫生需要對患者進行在線問診，遠程醫療服務得到了越來越多的應用，遠程醫療服務及產業成為風口。
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市場情況
根據CB Insight統計，2020年第1季全球遠程醫療新創公司獲投事件數，較前一季激增1倍至103次，成為全球創業投資資金的新標的。研調機構Global Market Insights在2019年發布的研究報告指出，遠程醫療市場預計將從383億美元，成長到2025年的1305億美元，平均年復合成長率（CAGR）估達19．2％。
根據《2020中國互聯網醫療報告》，國內自疫情爆發以來，網絡醫療平臺的咨詢量暴增10倍，比預期達標時間早了5年。京東集團從在線跨到線下，旗下醫療保健公司京東健康聚焦于醫藥健康電商、網絡醫療、健康服務及智慧解決方案等領域。疫情下，京東健康結合平安保險集團旗下的“平安好醫生”提供患者免費咨詢。阿里巴巴旗下“阿里健康”在疫情下為湖北居民開設在線診所，短短5天有10萬名病患接受遠端咨詢。騰訊旗下微醫APP動員2萬名醫師免費在線執業。
控制產后出血的真空誘導子宮填塞器
產后出血（Postpartum bleeding）是一種嚴重的分娩并發癥，通常被定義為生產后24小時內失血超過500至1，000毫升。在生產后6周內，產后出血的情形都可能會發生，約有1％至5％的產婦會有產后出血。產后出血造成全球每年約44，000至86，000件死亡，系生產時死亡的首要死因。
產后出血的母親可能需要輸血、服用可能引起危險副作用的藥物、接受漫長而不舒服的手術，甚至需要緊急切除子宮，失去生育能力。使用球囊壓迫子宮內出血部位是很常用的非手術止血方法，但它同時也會使子宮擴大。
該領域的最新進展為產后出血的母親提供了一種新的治療方式。
真空誘導子宮填塞器是一種利用子宮內產生的負壓使出血腔塌陷的方法，這種治療方式比球囊壓迫更符合女性生理結構，可以避免侵入式治療帶來的痛苦。真空誘導設備為臨床醫生治療產后并發癥提供了一種新的微創工具。而且，這種設備技術含量低，可以惠及更多患者。
PARP抑制劑治療前列腺癌
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相關疾病現狀
前列腺癌是最常見的男性生殖系統癌癥，在全球男性中的發病率僅次于肺癌，死亡率位居第五。
由于前列腺癌早期常見癥狀，包括尿頻、排尿困難、夜尿多等，與老年男性常見慢性疾病前列腺炎癥狀相似，半數患者確診時已是晚期。從全球范圍來看，發達國家的前列腺癌發病率高于發展中國家，目前美英法德日占據總發患者數的70％。 隨著發展中國家的經濟高速增長，發展中國家近年來發病率也在快速提升，由于早期篩查滲透率較低，因此死亡率高于發達國家。
2020年2月3日，美國癌癥協會權威期刊《Cancer》在線了全球前列腺癌的疾病負擔：2017年全球共有1334314例前列腺癌新發病例，其中超過1／5發生在美國；其次是中國，2017年前列腺癌患者144887人。
PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）是一種關鍵的DNA修復酶，在DNA損傷斷裂時被激活，從而識別并結合到DNA斷裂位置進一步激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復過程。PARP抑制劑通過影響PARP功能而阻礙DNA修復過程，使同源重組修復缺陷細胞死亡。近年來，PARP抑制劑的研發成為抗癌領域的一個熱點。
在乳腺癌、卵巢癌兩種女性癌癥中，PARP抑制劑的療效已經得到證實。但研究證明，PARP抑制劑也可以用于治療男性前列腺癌。
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近年市場情況
2017年，我國前列腺癌用藥產業總體市場規模達到了142．82億元，據智研咨詢預測，2030 年我國前列腺癌新發患者數量將達到23．7萬人，前列腺癌用藥行業市場規模將達到200億元左右。
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近年國際相關領域技術最新進展
2020年5月，美國FDA批準兩款PARP抑制劑治療前列腺癌：
Clovis Oncology公司的Rubraca（rucaparib），首個被批準用于治療前列腺癌的PARP抑制劑，用于治療攜帶有BRCA基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者；
阿斯利康和默沙東聯合開發的奧拉帕利，用于治療攜帶同源重組修復（HRR）基因突變的mCRPC患者。
mCRPC是一種嚴重的前列腺癌類型，患者的癌癥已經擴散到身體的其它部位，而且即使體內雄激素已經被降到很低的水平，腫瘤仍然繼續增殖。盡管針對mCRPC的男性可用的治療方法有所增加，但患者五年生存率仍然很低。PARP抑制劑的獲批為mCRPC患者帶來了新的治療選擇。
預防偏頭痛的免疫藥物
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相關疾病現狀
偏頭痛（migraine）是臨床最常見的原發性頭痛類型，是一種常見的慢性神經血管性疾患，多起病于兒童和青春期，中青年期達發病高峰，女性患者是男性的三倍，人群中患病率為5％－10％，常有遺傳背景。據估計，全球約有13億偏頭痛患者。
偏頭痛臨床以發作性中重度、搏動樣頭痛為主要表現，頭痛多為偏側，一般持續4～72小時，可伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或日常活動均可加重頭痛。偏頭痛無法和根治，只能減輕或終止頭痛發作，緩解伴發癥狀等。
上世紀90年代，科學家們首次發現，在偏頭痛發作時，患者血液中CGRP（降鈣素基因相關肽，一種神經遞質）的水平會升高，而三叉神經系統釋放的CGRP是觸發偏頭痛發作的“開關”。這一發現讓CGRP信號通路成為治療偏頭痛的熱門靶點。目前，全球范圍內已經有多款CGRP受體或CGRP本身的抗體類療法獲批上市，用于偏頭痛的預防治療。最近一年，偏頭痛治療領域迎來了新的突破性進展。
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近年國際相關領域技術最新進展
2019年12月，艾爾建（Allergan）公司開發的CGRP受體拮抗劑ubrogepant獲得美國FDA批準，用于治療急性偏頭痛。
2020年2月，美國FDA批準了靈北（Lundbeck）公司的Vyepti（eptinezumab－jjmr）上市，用于成人偏頭痛的預防性治療。據報道，Vyepti是FDA批準的首個用于預防偏頭痛的靜脈注射藥物。
2月末，Biohaven公司宣布，FDA批準Nurtec ODT（rimegepant）用于成人偏頭痛（有或無先兆）急性治療。Nurtec ODT是首個也是唯一一個獲FDA批準的速效口腔崩解片（ODT）劑型的降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑。在臨床研究中，單次口服Nurtec ODT 75mg，可在1小時內迅速緩解疼痛，恢復正常，對許多患者的持續療效可達48小時。當時，Nurtec ODT并未獲批用于偏頭痛的預防性治療。
近日，Biohaven公司又傳來喜訊，宣布FDA已受理Nurtec ODT（rimegepant，75mg）的補充新藥申請（sNDA），用于預防性治療偏頭痛。FDA已指定該sNDA的處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2021年第二季度。
近幾年偏頭痛治療領域基于CGRP受體或CGRP本身的抗體類療法獲批上市情況
CGRP靶向藥的到來，讓偏頭痛患者治療邁入了新時代。
作者：陳宣合
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