一種基因變異能夠促進免疫細胞的功能
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東芬蘭大學（University of Eastern Finland）的研究人員進行的一項新研究發現，PLCG2－P522R基因變異能夠預防阿爾茨海默病，增強免疫細胞的幾個關鍵功能。這項研究的結果強調了免疫細胞作為未來阿爾茨海默病新療法發展目標的重要性。
東芬蘭大學官網9月15日消息
阿爾茨海默病是最常見的癡呆癥，全世界有4000多萬患者。直到今天，還沒有有效預防或治療這種疾病的現有療法。最近發現的許多與阿爾茨海默病相關的風險基因優先或僅在小膠質細胞（大腦的免疫細胞）中表達。一項東芬蘭大學和德國神經退行性疾病中心（DZNE）研究所合作的研究調查了小膠質細胞特異性Plcg2－P522R基因變異在阿爾茨海默病中的作用，發現它增強了幾種免疫細胞特異性功能。研究結果發表在《分子神經退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）雜志上。
研究于9月11日發表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影響因子：8．380）雜志上
2017年開展的一項全基因組關聯研究，包括一組芬蘭阿爾茨海默病患者和健康對照者，確定了主要在小膠質細胞中表達的三個基因TREM2、ABI3和PLCG2中的阿爾茨海默病相關風險位點。研究發現，TREM2基因的幾個基因變異會增加患阿爾茨海默病的風險。這些TREM2變異導致受體功能的部分喪失，并損害小膠質細胞的激活。因此，阿爾茨海默病期間在大腦中積累的淀粉樣蛋白的清除減少。最近的研究表明，磷脂酶Cγ2（PLCγ2）酶參與了由TREM2啟動的信號通路。PLCG2－P522R變異可以降低患阿爾茨海默病的風險，但其對免疫細胞功能的影響尚未被報道。
“有趣的是，幾個阿爾茨海默病相關的風險基因如何通過相同的信號通路影響小膠質細胞功能，”東芬蘭大學生物醫學研究所博士后研究員Mari Takalo說：“這表明，靶向這一通路及其調控的細胞功能在未來可能具有顯著的治療潛力。”
保護性變異使免疫細胞敏感和激活
在這項研究中，與DZNE研究所的德國教授Christian Haass的研究小組合作，使用CRISPR－Cas9基因編輯技術開發了攜帶Plcg2－P522R基因變異的小鼠模型。研究人員發現Plcg2－P522R變體增加了PLCγ2酶的活性，并增強了外周巨噬細胞以及小膠質細胞樣細胞的細胞活力、吞噬活性和免疫應答。該結果與最近發表的研究一致，在該研究中，人誘導的干細胞產生的小膠質細胞中PLCG2基因的缺失具有相反的作用。
有趣的是，不同來源的細胞暴露于不同的基因修飾方法后產生的結果，都指向相似的方向。盡管這僅僅是與PLCγ2在阿爾茨海默病中的作用有關的研究的開始，但這些結果鼓勵繼續進行進一步的研究，”早期研究人員Rebekka Wittrahm說道。
該研究還研究了保護性Plcg2－P522R變體在小鼠大腦中的作用。在RNA表達分析和測量小膠質細胞活性的PET成像研究中觀察到的變化表明，Plcg2－P522R小鼠的小膠質細胞活性增加。
“帶有保護性基因修飾的小膠質細胞似乎對各種環境刺激更敏感，因此在清除對大腦有害的物質，如β－淀粉樣蛋白方面可能變得更有效。需要進一步的研究來確切地發現，在衰老的大腦中，當出現阿爾茨海默病相關的變化時，敏感的小膠質細胞是如何反應的，”Takalo總結道。
領導該研究小組的Mikko Hiltunen教授說：“至關重要的是，我們能夠在東芬蘭大學全面研究與阿爾茨海默病相關的基因的作用，從識別風險基因到在動物模型和患者隊列中進行進一步的功能研究。”
參考文獻
Source：University of Eastern Finland
A genetic variant that protects against Alzheimer’s disease promotes immune cell functions
Reference：
Takalo， M．， Wittrahm， R．， Wefers， B． et al． The Alzheimer’s disease－associated protective Plcγ2－P522R variant promotes immune functions． Mol Neurodegeneration 15， 52 （2020）． https：／／doi．org／10．1186／s13024－020－00402－7
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