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近日，動(dòng)脈網(wǎng)獲悉，生物技術(shù)公司Poseida Therapeutics在IPO中籌集到資金2．048億美元（約合14．3億人民幣）。IPO前夕，7月7日，Poseida Therapeutics公布其IPO具體條款，計(jì)劃以14－16美元的價(jià)位區(qū)間發(fā)行1000萬股，擬募資1．5億美元。公司上市當(dāng)天股價(jià)上漲，首次公開募股定價(jià)在預(yù)期區(qū)間的最高值，7月12號(hào)以每股16美元開盤。此次募集到的資金顯然超出了Poseida Therapeutics的預(yù)期。

其實(shí)，Poseida在2019年年初就曾遞交過IPO申請(qǐng)，擬在納斯達(dá)克上市，擬募資1．15億美元。但在幾個(gè)月后，它獲得了由Novartis牽頭的1．42億美元C輪融資，之后便撤銷了上市申請(qǐng)。今年6月底的時(shí)候，又傳出Poseida完成1．1億美元（約合7．7億人民幣）D輪融資的消息。短短半月，Poseida竟拿下3．148億美元（約合22億人民幣）！

Poseida Therapeutics歷史融資情況

可以發(fā)現(xiàn)，Poseida Therapeutics近年在投融資市場(chǎng)上表現(xiàn)地十分活躍。那么，它到底研究著些什么，竟惹得各大投資機(jī)構(gòu)頻頻解囊，助其在短短幾年拿下億萬融資？下面我們來一探究竟。

創(chuàng)始人：搞得好科研，也做得好管理

Poseida Therapeutics是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，成立于2014年，總部位于加利福尼亞州圣地亞哥，由Transposagen Biopharmaceuticals公司衍生而來。Poseida Therapeutics旨在將最頂尖的非病毒基因工程技術(shù)用于攻克各式疑難雜癥，破解醫(yī)學(xué)難題。目前，該公司正在獨(dú)立研發(fā)一種自體和同種異體CAR－T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）候選產(chǎn)品，該產(chǎn)品用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤以及一些罕見遺傳病。

Poseida的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Eric Ostertag還曾是生物技術(shù)公司Vindico NanoBioTechnology的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官。Vindico致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化基于納米級(jí)微粒技術(shù)的人體療法。

Ostertag在威斯康星大學(xué)麥迪遜分校度過了他的本科時(shí)光，拿到了遺傳學(xué)的學(xué)士學(xué)位。后來，他深入研究基因領(lǐng)域，在賓夕法尼亞大學(xué)獲得了分子生物學(xué)的博士學(xué)位。

Ostertag在商界擁有超過12年的執(zhí)行管理經(jīng)驗(yàn)。擔(dān)任Transposagen首席執(zhí)行官期間，他在基因編輯領(lǐng)域發(fā)表了近二十篇同行評(píng)審的文章和評(píng)論，還因此獲得了美國人類遺傳學(xué)會(huì)和美國Apheresis學(xué)會(huì)的科學(xué)和臨床獎(jiǎng)項(xiàng)。

有這樣的帶頭人在，PiggyBac DNA修飾系統(tǒng)（基因編輯系統(tǒng)）坐穩(wěn)技術(shù)平臺(tái)的第一把交椅，也是順理成章。

非病毒載體讓Poseida的CAR－T療法更安全高效

Poseida Therapeutics公司的主要技術(shù)版塊分為piggyBac DNA修飾系統(tǒng)、CAS－CLOVER基因編輯、基因運(yùn)輸系統(tǒng)等。每個(gè)技術(shù)平臺(tái)又包含著具體的基因操作工具和系統(tǒng)。下面進(jìn)行簡要介紹。

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piggyBac DNA修飾系統(tǒng)【最核心技術(shù)】

當(dāng)前，大多數(shù)CAR－T療法產(chǎn)品都是使用基于病毒的制造方法生產(chǎn)，存在一定毒性，對(duì)患者也會(huì)造成安全上的隱患，這也是CAR－T療法飽受爭(zhēng)議的一點(diǎn)。同時(shí)，基于病毒制造的CAR－T療法在運(yùn)輸遺傳信息能力上也很有限。

Poseida非病毒piggyBac平臺(tái)不使用病毒載體來創(chuàng)建CAR－T療法產(chǎn)品，而是利用基因編輯技術(shù)將CAR分子基因呈遞給T細(xì)胞。這種方法最顯著的優(yōu)勢(shì)，是它能夠生成具有高活性TSCM細(xì)胞的CAR－T產(chǎn)品。這種“版本”的CAR－T療法可以引起更持久的高活性反應(yīng)，毒性也更低。除此之外，這種方法明顯降低了制造成本，還縮短了制造時(shí)間。

piggyBac技術(shù)平臺(tái)運(yùn)作機(jī)制

眾所周知，T細(xì)胞在免疫應(yīng)答中起著核心作用。CAR－T療法即是通過設(shè)計(jì)改裝“T細(xì)胞”來達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。但正如幼童要長大成人方能成就一番本事，幼T細(xì)胞在成為殺傷性T細(xì)胞（即T效應(yīng)細(xì)胞）攻擊外來病原體和癌細(xì)胞之前，會(huì)經(jīng)歷多個(gè)階段的生長和發(fā)育成熟。人工改裝的“T細(xì)胞”自然和“原裝”的T細(xì)胞在很多方面不能并駕齊驅(qū)。

這就意味著，盡管可以設(shè)計(jì)改裝“T細(xì)胞”有效殺死癌細(xì)胞，但它們壽命短，僅能維持?jǐn)?shù)周。這也是目前患者接受CAR－T療法后卻仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況的主要原因。目前，還沒有找到一種合適的初始劑量，在不對(duì)人體造成傷害的情況下還完成首次就消除掉人體內(nèi)所有癌細(xì)胞的使命。

對(duì)于這個(gè)問題，Poseida研究并采用了非病毒piggyBac？DNA修飾系統(tǒng)設(shè)計(jì)開發(fā)出一種分化CAR－T產(chǎn)品。

這種產(chǎn)品主要由最早的T細(xì)胞組成，稱為干性記憶T細(xì)胞（TSCM細(xì)胞）。TSCM細(xì)胞具有長壽、隨人體內(nèi)環(huán)境自我分化等功能，能重構(gòu)T細(xì)胞亞群（包括TEFF細(xì)胞）。在臨床試驗(yàn)中，它們已被證明在植入人體后仍可存活數(shù)年，從而解決了傳統(tǒng)人工“T細(xì)胞”壽命短的問題。

TSCM細(xì)胞的分化流程

相較現(xiàn)有的CAR－T療法，Poseida設(shè)計(jì)的高活性TSCM細(xì)胞將對(duì)更多的癌細(xì)胞進(jìn)行逐步“圍剿”和“掃蕩”，誘導(dǎo)更少的炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)并改善CAR－T候選藥物的耐受性。

Poseida CAR－T療法與傳統(tǒng)CAR－T療法比較所存在的優(yōu)勢(shì)

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CAS－CLOVER基因編輯

Poseida的Cas－CLOVER的基因編輯技術(shù)結(jié)合了第一代CRISPR的優(yōu)勢(shì)（易于設(shè)計(jì)，低成本，多功能）和同型二聚體核酸酶系統(tǒng)（如TALEN）的特異性。Cas－CLOVER易于操作使用，在臨床前研究中顯示出低至無脫靶活性，可以有效編輯休眠T細(xì)胞中的基因，具有明顯的耐受性優(yōu)勢(shì)。

重要的是，在Poseida的CAR－T細(xì)胞療法中，它允許在同種異體候選藥物中維持完整的TSCM產(chǎn)品組成，具有非常大的研究前景。Poseida專有的基因編輯平臺(tái)Cas－CLOVER和TAL－CLOVER的相關(guān)技術(shù)也可以用于體內(nèi)基因治療。

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基因運(yùn)輸系統(tǒng)

基因運(yùn)輸系統(tǒng)

Poseida擁有包括納米粒子程序在內(nèi)的多種基因傳遞技術(shù)平臺(tái)，可將其制造產(chǎn)品傳遞到各個(gè)組織。基因傳遞系統(tǒng)的開發(fā)，也擴(kuò)大了公司在基因治療方面的臨床前研發(fā)規(guī)模。這為Poseida改裝制造更完美的T細(xì)胞，設(shè)計(jì)更快、更有效、更安全的基因療法以攻克實(shí)體瘤打下基礎(chǔ)。

一流的基因編輯技術(shù)打底，新式CAR－T療法初現(xiàn)光芒

在piggyBac DNA修飾系統(tǒng)、CAS－CLOVER基因編輯等技術(shù)平臺(tái)的支持下，Poseida打造了包括自體項(xiàng)目和異體項(xiàng)目等的在研管道產(chǎn)品線。

Poseida Therapeutics在研項(xiàng)目管道

自體項(xiàng)目

Poseida的自體CAR－T產(chǎn)品候選物利用piggyBac DNA修飾系統(tǒng)開發(fā)，通過基因編輯修飾患者自身的細(xì)胞達(dá)到治療疾病的目的。自體項(xiàng)目主要包括P－BCMA－101、P－PSMA－101等候選產(chǎn)品。

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P－BCMA－101

Poseida最核心的候選產(chǎn)品P－BCMA－101是靶向B細(xì)胞成熟抗原或BCMA的自體CAR－T療法，用于治療復(fù)發(fā)／難治性多發(fā)性骨髓瘤。目前公司正在招募復(fù)發(fā)／難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行2期試驗(yàn)。

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P－PSMA－101

P－PSMA－101是Poseida第一個(gè)針對(duì)前列腺特異性膜抗原或PSMA的實(shí)體瘤自體CAR－T產(chǎn)品候選藥物，正在開發(fā)用于治療mCRPC患者。在臨床前研究中，P－PSMA－101已被證明在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能100％將腫瘤細(xì)胞消除至無法檢測(cè)的水平，在較低劑量的情況下也僅發(fā)生了一次復(fù)發(fā)。

異體項(xiàng)目

Poseida的同種異體CAR－T產(chǎn)品候選物使用了源自健康供體的一些細(xì)胞作為起始材料開發(fā)，使用piggyBac和Cas－CLOVER基因編輯技術(shù)進(jìn)行修飾，以減少或消除同種異體反應(yīng)。這些候選產(chǎn)品可以采用冷凍的方式保存，將來可以直接使用。異體項(xiàng)目主要包括P－BCMA－ALLO1、P－MUC1C－ALLO1、P－PSMA－ALLO1等候選產(chǎn)品。

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P－BCMA－ALLO1

P－BCMA－ALLO1是Poseida針對(duì)BCMA的第一個(gè)同種異體CAR－T產(chǎn)品候選藥物，被開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)／難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。Poseida將P－BCMA－ALLO1設(shè)計(jì)為完全同種異體，通過基因編輯消除或減少了其同種異體反應(yīng)。

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P－MUC1C－ALLO1

P－MUC1C－ALLO1是Poseida用于治療多種實(shí)體瘤的同種異體CAR－T產(chǎn)品候選物，目前處于臨床前開發(fā)中。P－MUC1C－ALLO1有潛力治療多種源自上皮細(xì)胞的實(shí)體瘤，例如乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，腎癌等。同樣，該產(chǎn)品也已經(jīng)通過基因編輯消除或減少了同種異體反應(yīng)。

寫在最后

Poseida依托基因編輯技術(shù)，采用非病毒載體的新式CAR－T療法努力攻克著血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤以及一些罕見遺傳病，雖然目前還未看見其最終成效，但前景確實(shí)十分誘人。醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域上的創(chuàng)新總是在不斷刷新、顛覆著我們目前的認(rèn)知。

在人類進(jìn)一步臆想“長生不老”的愿望之前，醫(yī)療首先要思考的是如何擊敗目前威脅人類正常生命旅程的魔鬼們，癌癥首當(dāng)其沖。Poseida的新式CAR－T療法是否是人類最終擊敗癌癥的大功臣？亦或是人類在戰(zhàn)勝癌癥的漫漫長途上一次微乎其微的普通嘗試？寄一份期望，投兩份關(guān)注，讓我們拭目以待。

作者：陳宣合