君實生物：除了PD-1，還有什么“驚喜”？
2018年12月17日，將核心產品特瑞普利（Toripalimab）單抗注射液（商品名：拓益）推動上市后，君實生物好好地享受了一把“國產PD-1開局人”的贊譽，并開始將馬力集中在拓益的其他適應癥開拓以及其“二把手”產品UBP1211上。
盡管在2019年，君實生物凈虧損4.5億元，但基于拓益還算可觀的5.27億元銷售額，行業對其的這位國產PD-1開拓者的期待不減。截至2月25日收盤，其市值保持在200億港元之上。
不過，君實生物并不享受業界給的強“PD-1”標簽�！熬龑嵣锊粌H僅是一個PD-1的公司，也是一個免疫治療的公司，一個大分子抗體的公司�！本龑嵣飯绦卸�、首席執行官李寧在一次媒體采訪中如是說道，給這家公司增添了一絲神秘色彩。
拋開明星產品，君實生物究竟還能帶給我們多少驚喜？
始于資本運作，發于PD-1
君實生物是一家實打實的“創新藥企”。這是其屢次受到資本青睞的條件，也是其乘上港股上市改革“春風”的一個重要原因。
此前，君實生物已經融資近50億元，若此次成功沖擊科創板上市，其將再獲得27億元的資金。但對于頻頻向資本市場伸出觸角的君實生物，行業人士并不總是唱好，有人以其巨額的虧損為例抨擊：君實生物常年靠資本續命，虧錢虧到手抽筋。
不過，君實生物產品管線的豐富度似乎給出了解釋。據其在科創板提交的招股書顯示，在君實生物的研發管線中，有4大病種、13個在研藥物、23個適應癥處于開發階段。有5個生物藥品正在臨床階段，8個處于臨床前研究。其中，腫瘤免疫療法是君實生物管線布局的重點。
雖然新三板市場的流動性不如A股那么強，但還是給年輕的君實生物帶來了第一個發展契機。根據企查查數據顯示，君實生物掛牌新三板后，完成了6次定向增發，其中投資方還包括高瓴資本等頭部機構。
在資金的支持下，君實生物的管線拓展和產品也實現跨步。在其2015年掛牌新三板之時，僅涉及六個立項藥品，包括用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌和腎細胞癌的PD-1，用于實體瘤癌癥的雙特異性抗體和單抗，用于高血脂癥的抑制劑，涉及自身免疫性疾病治療的抗體藥物，以及骨質酥松類藥物。還未涉及神經性疾病及生物類似藥，且大部分處于臨床前研究階段。
2016年伊始，君實生物便拿到其抗PD-1單抗臨床實驗批件，適應癥即包括其后來通過上市審批的黑色素瘤。
有了資金支持的君實生物，底氣更足。在君實生物于港交所敲鑼的前一周，其特瑞普利單抗注射液（適應癥為黑色素瘤）正式獲批上市，成為我國首個上市的國產PD-1。彼時有評論稱，或許因為這手牌，君實生物成為港交所未盈利生物醫藥企業中沒有破發的“幸運兒”。
更讓人眼紅的是，不僅在上市時間上超車早于提交上市審批的信達生物PD-1，還以幾乎只占二分之一的價格碾壓了當時的“K藥”。
上市后，君實生物多次與行業伙伴發起援助項目，希望更快獲得市場。2019年1月，其曾和北京白求恩公益基金會合作、咚咚腫瘤科等機構合作發起援助項目，患者援助后實際治療費用不到10萬元/年。
根據天風證券研究數據，國內PD-1藥物潛在市場空間超過500億元。若按照這一測算結果，走量路線的“拓益”雖然單價不高，但其上市7個月的銷售額就已經拿下了1%左右的國內市場份額。
不過，盡管已有藥物上市，君實生物的“燒錢”還仍將繼續。在國內PD-1的藥物江湖的恒瑞醫藥、百濟神州、信達生物等實力強勁選手都扭緊了弦。雖然君實生物在上市速度上略勝一籌，但是在適應癥拓展上，其壓力不小。
根據公開資料顯示，目前恒瑞醫藥、百濟神州的PD-1均已經開啟了肺癌、肝癌和食管癌的3期臨床實驗，但君實生物的肺癌和食管癌仍處在2期臨床階段，肝癌則處于臨床1期階段。
要趕超上統一賽道的對手，不可避免需要大量資金支持研發投入�，F在看來，君實生物的資本運作之路，雖然爭議不斷，但勢必還要繼續走下去。
下一個“修美樂”？
君實生物可能再次打造“PD-1”效應的機會，落腳在了生物類似藥UBP1211身上。
這個以TNF-α為靶點的生物類似藥，是君實生物除了PD-1、PD-L1外，臨床實驗進展最快的項目。根據最新消息，NMPA已經在2019年11月受理了UBP1211的上市申請。
在進入臨床試驗的速度上，君實生物再次占了上風。2016年5月，UBP1211通過NMPA的臨床試驗批準，這是國內首批獲批的修美樂生物類似藥之一。
提到修美樂，在全球研發自身免疫性疾病市場里，這個藥物的名號早已響當當。其是達木單抗注射液的原研藥，由美國生物企業艾伯維公司開發，在2002年通過FDA審批上市，此后便在市場份額上一路馳騁。數據顯示，修美樂已經連續7年在全球銷量居首，2018年，其銷售額為199.36億美元，修美樂也因此被冠以“藥王”的稱號。
不過，一直到2019年進入醫保，“藥王”修美樂中國市場的表現不如預想中的那么好。
2018年，修美樂在國內的中位中標價是7586元/支，對于自費用戶來說，這樣的價格無疑是高昂的。那一年，修美樂在中國的使用患者還不足5000人。
但在國際市場蟬聯多年銷冠的艾伯維，顯然不甘于這樣的成績，它也開始啃起支付這塊“硬骨頭”。2019年起，修美樂在多個省市接連爆出主動降價的消息，降幅最高到60%左右。在11月，修美樂成功以單只1290元的醫保支付標準價挺進國家醫保目錄。
這對于國內諸多瞄準修美樂生物類似藥的企業來說，并不是個利好的消息，因為修美樂的大幅降價意味著它們面臨更大的市場銷售壓力。
巧合的是，國內首個修美樂生物類似藥、百奧泰的阿達木單抗注射液（商品名：“格樂立”）在2019年11月獲批上市后，火速完成醫保談判，以更快速搶占市場。億歐大健康查詢山東省藥品集中采購網及海南醫藥集中采購平臺的報價，格樂立的報價均不高于1200元。
海正藥業的加入讓這場戰役升溫，其研發的阿達木單抗注射液（商品名：安健寧）在當年12月9日獲批上市，依據藥品價格315網數據，安健寧的報價在1150元/支。
對于君實生物來說，除了豐富其抗炎癥藥物的產品線，切入生物類似藥能夠攤薄其藥物研發風險，而以自身早前打下的技術基礎，生物類似藥走向商業化的速度也會比創新藥快不少。
根據UBP1211的I期及III期研究結果，UBP1211與修美樂在理化結構及生物功能有著結構相似性及可比較功能性——通俗點說，在治療中度至重度類風濕性關節炎患者方面，這兩者擁有相似藥效、安全性及免疫原性。
要成為下一個“修美樂”指日可待。不過，除了格樂立和安健寧，對“修美樂”市場份額虎視眈眈還不止君實生物一家。
目前，國內已有五種修美樂生物類似藥進入III期臨床試驗，百奧泰、海正藥業、信達生物、復宏漢霖都已經入局，并且包括君實生物在內，已有四家企業提交了NDA上市申請，另外還有藥物處于臨床I、II期的企業15家，競爭尤其激烈。
可見，君實生物所面臨的生物類似藥市場機遇是巨大的，它贏在了起跑線，但不可忽視的是，背后還有更多的激烈競爭在等待它。
生物類似藥“混戰”，免疫疾病存藍海
君實生物還在繼續擴大布局范疇。2019年6月，君實生物以9000萬元從華奧泰生物手中拿下阿瓦斯汀單抗生物類似藥，以完善其抗腫瘤藥生產線。
生物類似藥是否確實如此誘人？
從修美樂獲批的中度至重度類風濕關節炎、強直性脊柱炎及銀屑病這三大適應癥來看，亦可以理解為何這一領域生物類似藥成為了香餑餑。2017年，中度至重度類風濕關節炎患者數量就已達到約415萬人，而中度至重度銀屑病及類風濕關節炎患者數量分別為336萬人及191萬人。
不止免疫疾病，近些年來，隨著越來越多高新技術人才回流、研發技術的提升，生物類似藥已經成為國內藥物研發大潮中的又一個搶手領域。其同時具備創新藥的高毛利和仿制藥的低費用，而利潤甚至可以超過創新藥。
不過，需要注意的是，生物類似藥并非單純的“仿制藥”。與化學藥物不同，生物藥需要通過細胞或生物體合成，分子結構復雜，性質易變、難以標準化，平均研發時間也比化學藥物長3-5年。而生物類似藥一旦研發成功，在質量、安全性和有效性上可以達到與原研藥類似的效果。
重磅原研藥成為了生物類似藥的核心追逐對象。因前者大多在市場形成了極好的銷售反饋，同時又面臨專利懸崖的境地，這為生物類似藥騰出了不小的發展空間。
援引弗若斯特沙利文研究數據，2018年至2023年原研生物藥市場規模的年復合增長率為9.0%，而同期全球生物類似藥能達到50%以上。
在快速增長的市場份額下，已有復宏漢霖、康寧杰瑞、齊魯制藥企業加入“混戰”。2019年2月25日，復宏漢霖的利妥昔單抗注射液（HLX01）正式獲得國家藥品監督管理局批準，打響了國內生物類似藥的第一槍。
縱觀現有研發階段和已上市的生物類似藥，大多集中在阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等專利已經過期或即將過期的單抗品種上。2019年，全球生物藥銷量TOP10中，就有五種單抗類藥物，阿達木單抗不出意外地繼續穩居榜首。這也暗示出了免疫疾病生物類似藥背后現存的藍海。
究其原因，與免疫性疾病自身的疾病特性有關。以類風濕關節炎為例，這一疾病的致殘率極高，而這也是造成我國人群喪失勞動力的主要病因之一。數據顯示，目前在中國約有500萬類風濕關節炎患者，這一疾病的2年致殘率能達到50%，3年致殘率高達70%。勞動力與國家經濟發展掛鉤，該藥物的價值之一體現于此。
除此外，國內免疫疾病生物類似藥的競爭情況沒有腫瘤領域激烈，競爭市場還未飽和。“免疫疾病用藥市場在中國處于起飛狀態，但已經是全球最大的醫藥市場之一。”易凱資本董事總經理張驍曾經對億歐大健康表示，中外強烈的發展境況對比也表明，這一領域“有得玩”。
國家政策也是頻頻放出利好。2015年2月，CDE首次明確了生物類似藥的定義，此后，關于生物類似藥的管理也逐步走向正軌。2017年12月，國家發改委在《增強制造業核心競爭力三年行動計劃（2018-2020年）》中明確“生物類似藥為高端藥品”。鼓勵市場潛力大、臨床價值高的專利到期，首家化學仿制藥和生物類似藥的開發及產業化。
至于君實生物是否能夠借著“二把手”UBP1211打贏扭虧戰，一位行業人士表示“還不確定”，這不僅依賴于PD-1藥物“拓益”是否會有持續給力的市場表現，還要看君實生物未來是否將更多心思傾斜到醫保支付層面，以及PD-1其他適應癥開發的速度。因為在UBP1211上市后，它的“難題”還會比現有的要多。
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