解構Genmab：收入增長77.4%，丹麥這家生物上市公司在如何推進抗體藥物研發？
近日，丹麥上市公司Genmab發布其2019年財報，Genmab在2019年實現收入53.66億丹麥克朗（約7.92億美元），與2018年（30.25億丹麥克朗，約4.47億美元）相比，同比增長77.4%。收入增長主要依靠其核心合作研發管線奧法木單抗（Arzerra，2019年美國市場凈銷售額1700萬美元）、DARZALEX（2019年美國市場凈銷售額29.98億美元）。
Genmab成立于1999年2月，總部位于丹麥哥本哈根，專注于癌癥創新抗體藥物研發。公司成立一年后，迅速獲得了近5000萬美元融資。2000年，Genmab在哥本哈根和法蘭克福上市，IPO募集資金15.6億丹麥克朗（約2.26億美元），創造了當時歐洲生物科技公司的IPO記錄。2019年7月，Genmab在納斯達克上市，IPO共募集5.059億美元。目前Genmab有三項合作研發的管線已經上市銷售，公司市值達148億美元，成為歐洲領先的生物科技公司之一。
Genmab由Florian Schonharting、Donald Lee Drakeman、和Jan GJ van de Winkel聯合創立，Florian擔任公司CEO，Winkel出任公司CSO。Genmab是美國生物技術公司Medarex在歐洲的衍生公司，保留了Medarex的抗體業務。2009年，Medarex被百時美施貴寶以32億美元收購，但Medarex被收購并未影響Genmab的保持獨立發展。
專注產品而非技術，探索合適的研發模式
合作研發是癌癥藥物研發的常見模式，Genmab也不出其外。在Florian領導下，上市后的Genmab開始廣泛尋求合作，共研管線。2002年，Genmab和Bionomics、Paradigm Therapeutics、ACE BioScience、Semaia、JARI Pharmaceutics BV等多家生物科技公司宣布達成抗體藥物研發合作，管線覆蓋血液瘤、傳染性疾病、免疫性疾病等領域，制藥巨頭羅氏、安進、GSK（葛蘭素史克）也向Genmab拋出橄欖枝。2002年，羅氏向Genmab投資2000萬美元，獲得后者核心研發平臺，以及單抗管線的臨床開發權限，包括用于肉瘤和非小細胞肺癌的單抗藥物RG1507（2009年該計劃被中止）。2003年，安進與Genmab達成合作，將共同研發治療類風濕性關節炎的單抗AMG 714
在此期間，Genmab也推出了其核心抗體藥物研發平臺Humax-TAC、UniBody抗體藥物發現平臺。2006年，Genmab與GSK（葛蘭素史克）達成合作，將共同開發和商業化基于UniBody的單抗藥物奧法木單抗（ofatumumab，Arzerra）。
根據協議條款，GSK將投資20.33億丹麥克朗（約合3.57億美元）用于購買Genmab關于奧法木單抗及其靶向CD20的抗體藥物的全球獨家授權。在2008年以前，Genmab將獨自承擔奧法木單抗以及另外兩項腫瘤管線的研發費用。從2008年開始，GSK和Genmab將平均分攤研發費用，GSK負責奧法木單抗的生產，獲得其所有商業化權限。
盡管Genmab管線豐富，短時間內啟動了十余個管線的研發，但數年來卻鮮有產出。這種前期激進的管線擴張策略也給Genmab帶來巨額的經濟負擔，且2008年金融危機后融資困難加劇，自2000年之后的十年，Genmab僅在2009年獲得GSK定投的2300萬美元融資，此外并無資金涌入，Genmab逐漸陷入困境。
直到2010年，聯合創始人Jan G.J. van de Winkel出任CEO，Genmab才開始走出財務困境。Winkel博士擁有超過20年的抗體領域的研發經驗，曾擔任Medarex Europe的副總裁與科學總監。與Florian相比，Winkel博士更注重產品而非技術本身，他首先修改了Genmab與GSK在CD20單抗Arzerra（ofatumumab）的研發合作協議，將上市后1:1的銷售分成比例減少，GSK也將負責自身免疫疾病適應癥的開發，并與Genmab合作開發腫瘤適應癥，因而收到GSK支付的9000萬美元的預付款，減輕了此前研發階段Genmab承擔全部開支的壓力。
2014年，奧法木單抗獲FDA批準作為一線治療藥物，與苯丁酸氮芥聯合使用，以治療不適合使用氟達拉濱治療的慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者；Arzerra獲準在歐洲用作CLL與苯丁酸氮芥或苯達莫司汀聯用的一線治療藥物，適用于不符合氟達拉濱治療的患者。Arzerra成為Genmab第一個上市的產品，這也為后續多發骨髓瘤重磅炸彈單抗藥物Darzalex（Daratumumab）的開發減輕負擔。2015年，諾華收購了奧法木單抗的所有剩余權利，包括奧法木單抗的潛在適應癥的開發與商業化權限，
多個抗體藥物研發平臺
Genmab擁有4類抗體藥物研發平臺：基于UltiMAb的裸抗體藥物平臺HuMAb、 雙特異性抗體平臺DuoBody 、增強型抗體平臺HexaBody以及強增強型抗體平臺HexElect。此外，Genmab還與ADC Therapeutics（ADCT）達成合作，共同開發基于公司HuMax-TAC的抗體偶聯藥物(ADC)。
HuMAb平臺是通過轉基因小鼠技術平臺UltiMAb 研發將人類基因導入到小鼠中，使轉基因小鼠直接產生全人源化抗體，而非通過基因工程手段實現的全人源化抗體。UltiMAb平臺由Medarex開發并授權給Genmab，HuMAb平臺可以快速生成抗體，并基于所需的結合特性和作用機理篩選特異性抗體。Genmab公司對該平臺進行了大量優化，實現自動化抗體生成和的HuMab表征的過程，從而開發出有效的抗體藥物管線。
DuoBody平臺是用于研發雙特異性抗體的平臺，可以快速、大量的生成雙特異性抗體。單克隆抗體通過位于抗體兩臂末端的兩個相同且高度特異性的結合區與靶分子結合。在雙特異性抗體中，這兩個結合區并不相同，并且每個區都可以與同一抗原上不同的抗原表位結合。因此，雙特異性抗體與單抗相比，可以更特異地結合到某個靶細胞，或者可以將靶細胞與人體免疫細胞結合起來，從而殺傷靶細胞。
HexaBody平臺是由Genmab公司自主開發的專利技術，旨在提高抗體的療效。抗體可以通過各種細胞毒性機制消除病原體和腫瘤細胞，而HexaBody平臺增強了抗體的殺傷能力，同時并不會破壞抗體規則的結構和特異性。該技術具有增強抗體的潛力，可廣泛用于癌癥和傳染病的抗體藥物研發。
HexElect抗體平臺是Genmab自主研發的最新的專利技術，通過結合兩個HexaBody分子，從而有效地、選擇性地僅靶向同時表達兩個靶標的細胞。HexElect平臺能最大程度地發揮了藥效，同時最大程度地降低了藥物潛在毒性，有望帶來更加安全有效的產品。
目前，Genmab正通過四大抗體藥物研發平臺開發約20個管線，這些管線均處于臨床前研發階段。
合作研發與自主研發并行
Winkel博士領導下的Genmab更加活躍地尋求生物制藥領域技術、產品和合作，無論是生物初創企業、生物科技公司，還是學術研究中心、藍籌（背景實力強大、業績優秀）制藥公司均有大大小小的合作，合作對象包括諾華制藥、百時美施貴寶、楊森制藥、ADC Therapeutics、西雅圖遺傳學、Immatics Biotechnologies GmbH、BliNK Biomedical、Agenus Inc、Humabs BioMed、CureVac AG、Novo Nordisk、H. Lundbeck A / S等。
一方面，Genmab通過license-in獲得授權許可來彌補技術短板，結合自有平臺自主研發創新管線。例如，在于西雅圖遺傳學公司的合作中，Genmab獲得了其抗體偶聯藥物（ADC）技術的使用權限，并將與西雅圖遺傳學共同享有合作管線的商業化權限；與BioNTech的合作中，Genmab將向BioNTech支付1000萬美元的預付款，BioNTech將提供針對免疫調節的關鍵靶標的專利性抗體，Genmab將提供DuoBody技術平臺，對于共同開發的候選藥物，開發費與商業化權限將在以后平均分配。
另一方面，Genmab通過license-out獲得研發運營資金，以及合作推進的管線。包括與百時美施貴寶合作研發的HuMax-IL8，與楊森制藥共同研發的JNJ系列產品，與ADC Therapeutics共同研發的抗體偶聯藥物ADCT-301等，Genmab將有權獲得這些合作管線的里程碑付款和凈銷售額的特許權使用費。因而Genmab在保持6項自主藥研發管線（開發與商業化所有權占比超過50%）的基礎上，通過共同開發也擁有了十余項管線，總管線數量將近20項。
Genmab在研管線
解決專利糾紛，赴美上市
值得一提的是，Genmab還在2019年與CureVac AG和Tempus達成合作。CureVac AG專注于mRNA疫苗研發，與Genmab的合作將結合其專利性的mRNA藥物研發平臺以及Genmab的抗體藥物研發平臺。Tempus致力于用AI驅動精準醫學，通過將基因組學數據與臨床數據結合，建立了世界最大的癌癥數據庫之一。很顯然，Genmab并不滿足于傳統的癌癥抗體藥物研發方式，而是在嘗試將先進的mRNA療法，以及醫療AI手段加速抗體藥物研發。
其中，Genmab與強生旗下的楊森制藥研發的重磅炸彈藥物Darzalex（daratumumab）可謂是歷盡波折。2012年8月，Genmab宣布與楊森制藥達成Darzalex的全球許可和開發協議。根據協議條款，Genmab授予Janssen獨家全球許可，以開發和商業化daratumumab以及人源化CD38抗體。
2015年， Darzalex獲得美國FDA批準，用于多發性骨髓瘤治療。2016年，DARZALEX獲FDA批準，可與來那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松聯用，用于治療接受過至少一種先前治療的多發性骨髓瘤患者。
2017年，日本厚生勞動省批準的DARZALEX（daratumumab）可與來那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松聯用，用于治療患有復發或難治性多發性骨髓瘤的成年人；Darzalex自上市以來已經被廣泛用于一線治療市場，銷售額猛增，2018年的全球銷售額更是達到20.25億美元。
好景不長，2016年，MorphoSys向Genmab與楊森提起法律訴訟，狀告Darzalex侵犯了其專利，該專利涉及以CD38為靶點的某些特征的抗體。鑒于Darzalex已獲批準，并推向美國市場，MorphoSys早在2005年提交了以CD38為靶點的某些特征的抗體的專利，因而認為Darzalex在美國的銷售將侵犯其專利。
生物制藥公司的專利糾紛往往引發巨額的賠償，Genmab因此股價暴跌了10%以上。盡管地方法院裁定MorphoSys的專利訴訟無效，但MorphoSys遲遲未與Genmab達成和解，Genmab也始終處于漩渦中心，直到2019年1月，各方才達成和解。2019年7月，Genmab在納斯達克成功上市。
2020年，TEPEZZA（teprotumumab）獲FDA被批準用于甲狀腺眼病治療，成為Genmab第三個上市產品。該藥最初是由Genmab公司和羅氏共同開發的，2012年River Vision Development Corporation獲得了該藥物的研發和商業化授權。2017年Horizon以1.45億美元收購了River Vision并繼續開發該藥。2013年，Teprotumumab被美國FDA認證為治療格雷夫斯眼病的孤兒藥。Tepezza是目前第一種也是唯一一種獲得FDA批準用于治療TED的藥物
總的來看，Genmab的現有管線組合主要為三類，第一，自主研發的四大抗體藥物平臺的管線，這些管線處于臨床前研究階段，構建了Genmab的核心競爭力；第二，通過license-in合作研發的管線，Genmab對這類管線享有50%及其以上的商業化權限，是未來Genmab成功變現的關鍵要素；第三，通過license-out合作研發的管線，Genmab對此類管線的所有權較為稀薄，僅能獲得里程碑付款和上市凈銷售額的特許權使用費。
不難看出，Genmab通過多樣化的研發策略來推進核心管線研發，分散研發風險。Genmab已上市的奧法木單抗、Darzalex、TEPEZZA三個產品，均為通過license-out合作研發的，Genmab也憑此完成在納斯達克的上市，并將IPO募集資金投入到為核心管線研發中。這不失為一種創新的研發策略，未來，Genmab還能走多遠，仍值得我們期待。
作者：曹弦
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