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文章背景簡介

嬰兒(<1歲)急性淋巴細胞白血病(ALL)是一種不同于其他兒童ALL的惡性腫瘤,具有侵襲性,其特點是在混合髓系白血病(MLL)中基因座的染色體易位率高(約80%),具體易位表現為MLL的N端融合到易位伴侶基因的C端產生嵌合融合基因。臨床上,MLL-重排嬰兒(ALL)對化療的耐藥性增加,存活率較低,迫切需要新穎的治療策略。

通過轉錄組和表觀遺傳學分析MLL-重排ALL細胞,發現了異常基因的表達、異常DNA甲基化模式和組蛋白修飾標志物。MLL主要的易位伴侶都是介導轉錄延伸的部分高階蛋白質復合物,這些超級延伸復合物(SEC)包括染色體調節因子,最主要的是調控組蛋白H3第79位賴氨酸二甲基化(H3K79)的組蛋白甲基轉移酶DOT1L和直接激活RNA聚合酶II (Pol II)因子,后者如正轉錄延伸因子(p-TEFb)和聚合酶關聯因子復合物(PAFc)等。

2017年,荷蘭Princess Máxima中心P Garrido Castro等人在《Leukemia》(IF=9．944,醫學1區)發表了題為“The HDAC inhibitor panobinostat (LBH589) exerts in vivo anti-leukaemic activity against MLL-rearranged acute lymphoblastic leukaemia and involves the RNF20/RNF40/WAC-H2B ubiquitination axis．”的文章。文章確定了另一類染色質重塑,即組蛋白去乙酰化酶(HDACs)可作為MLL-重排ALL的有效治療靶點。體外研究表明,HDAC抑制劑(HDACi)具有抗白血病的作用,特別是廣譜性HDAC抑制劑LBH589 (Panobinostat)具有顯著療效,其納米級濃度可特異性靶向早期MLL-重排嬰兒ALL細胞。本研究進一步使用MLL -重排ALL異種移植小鼠模型,證實了LBH589在體內的抗白血病作用,并對LBH589體外誘導的分子變化的潛在機制進行了研究。

所用到的主要方法

(1)細胞活力測定

(2)RT-PCR

(3)蛋白質印跡

(4)小鼠異種移植模型

(5)小鼠活體成像

文章主要內容摘要

MLL-重排急性淋巴細胞白血病(ALL)是一種侵襲性嬰兒(<1歲)惡性腫瘤,預后差,當前治療不理想,迫切需要新的治療策略。值得注意的是,MLL-重排ALL的重要特征之一是表觀基因組的顯著下調以及對表觀遺傳擾動的高度敏感性。本文使用異種移植小鼠模型證明組蛋白去乙酰化酶抑制劑Panobinostat (LHB589)在體內對MLL-重排ALL具有療效。Panobinostat單一療法表現出較強的抗白血病作用,延長生存期,降低整體疾病負擔。體外分子分析表明,Panobinostat的抗白血病活性與抑制RNF20/RNF40/WAC E3連接酶復合物,進而損耗H2B的單泛素化有關,敲除WAC表現出H2B泛素化缺失和細胞的死亡。這些綜合數據證明了Panobinostat可交叉抑制多種表觀遺傳途徑,最終促使其高度有效的靶向MLL-重排ALL。