AMPK/MRTF-A信號調節成纖維細胞活化和腎纖維化進程
01
文章背景簡介
BACKGROUND INTRODUCTION
人體及動物體組織和器官的損傷會觸發細胞和分子水平的反應，最終導致組織纖維化。 細胞外基質（ECM）的動態沉積和吸收不足會促進組織纖維化和器官功能的慢性喪失。腎纖維化是一種主要的纖維化疾病，是慢性腎臟疾病的標志。腎間質纖維化的特征在于成纖維細胞活化以及ECM的過度產生和沉積，這導致腎實質破壞和腎功能逐漸喪失至終末期腎病。
AMPK是細胞能量狀態和環境壓力的保守傳感器，并通過磷酸化調節多種酶的活性。AMPK是含有催化（α）亞基和兩個調節（β和γ）亞基的異三聚體復合物。除調節能量穩態和代謝外，AMPK在蛋白質合成、細胞生長、凋亡、細胞分化、肌動蛋白細胞骨架重組和基因轉錄中也起著重要作用。最近的研究表明AMPKα1參與了腎纖維化的發展。然而，AMPK如何調節腎纖維化的發展尚不清楚。
德克薩斯州休斯敦貝勒醫學院Yuguo Wang等人在2018年在《Kidney Int》（IF＝8．3，醫學1區）發表了題為“AMP－activated protein kinase／myocardin－related transcription factor－A signaling regulates fibroblast activation and renal fibrosis ”的文章。本文研究表明，在腎臟中，AMPKα1誘導了腎纖維化的過程，而靶向破壞AMPKα1抑制了成纖維細胞的活化并減弱了腎纖維化的發展。此外，本文證明AMPKα1直接磷酸化cofilin，從而導致肌動蛋白細胞骨架重組和心肌相關轉錄因子－A的核易位，從而導致成纖維細胞活化和組織纖維化。
02
所用到的主要方法
METHODS
1．免疫共沉淀
2．免疫組化
3．免疫熒光
03
文章主要內容摘要
ABSTRACT
慢性腎臟疾病是死亡的主要原因，而腎纖維化是導致該疾病進展的常見途徑。盡管活化的成纖維細胞負責細胞外基質的產生和腎臟纖維化的發展，但成纖維細胞活化的分子機制尚未完全了解。本文檢查了AMPK在成纖維細胞活化和腎纖維化發展中的功能作用。在腎臟的腎纖維化發展過程中，AMPKα1被活化。在單側輸尿管阻塞或局部缺血－再灌注損傷后，特異性敲除AMPKα1的小鼠表現出較少的成肌纖維細胞、較少的纖維化和較少的腎臟細胞外基質蛋白沉積。從機理上講，AMPKα1直接磷酸化cofilin，致使細胞骨架重塑和心肌相關轉錄因子－A入核，從而導致成纖維細胞活化和細胞外基質蛋白的產生增多。因此，AMPK可能是通過調節細胞骨架動力學和心肌相關轉錄因子－A核易位來誘導成纖維細胞活化，是腎纖維化的關鍵調節蛋白。綜上所述，AMPK可能成為纖維化性腎臟疾病的新型治療靶點。
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在心肌梗塞中，MRTF－A會控制肌成纖維細胞激活及纖維化進程
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